СИНДРОМ ХРОНІЧНОЇ БАКТЕРІАЛЬНОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ.
Повідомлення 6. КЛІНІЧНИЙ ДІАГНОЗ (завершення).
І.С.Марков, А.І.Марков
Клініка Вітацелл, Клініка Маркова (Київ, Україна)
Резюме. Метою дослідження було вивчення особливостей клінічних проявів СХБІ у дітей дошкільного віку та підлітків, а також аналіз результатів лабораторного (клініко-діагностичного, біохімічного, імуноферментного та ПЛР, імунологічного) обстеження пацієнтів з СХБІ.
Дизайн дослідження як і раніше був клініко-діагностичним та включав визначення клінічних проявів та особливостей лабораторного обстеження такого досі невідомого захворювання, яке отримало назву синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ), що тривалий час проходило під маскою діагнозу ME/CFS. Дослідження носили проспективно-ретроспективний характер та були лонгітудинальними.
Стиль викладення матеріалу – розповідний сталий не нудний.
Умови: дослідження були багатоцентровими та проведенні в амбулаторних умовах на базі 2-х спеціалізованих в галузі хронічних інфекційних захворювань клінік з повним обсягом лабораторних досліджень. Учасниками дослідження були усі пацієнти, які на протязі 2009-2020 років зверталися на консультацію до клінік зі скаргами, що відповідали діагнозу синдром хронічної втоми (CFS), який майже третині пацієнтів був встановлений раніше на попередніх етапах обстеження та лікування.
Результати. Визначені деякі клінічні особливості перебігу нефродисбактеріозу та СХБІ у дітей різного віку. Встановлено, що зміни у периферичній крові при СХБІ носили не специфічний, але досить типовий характер з майже постійним (у 90-95 % випадків) лімфоцитозом з відповідним розвитком вторинної нейтропенії, зниженням рівня гемоглобіну та еритроцитів (40-50 % випадків), майже стабільним зниженням (25-30 % випадків) рівнів лейкоцитів та у 10-15 % - тромбоцитів, а також підвищення ШОЕ, інколи – при абсолютно нормальних інших показниках загального аналізу крові. Такий феномен називали синдромом ізольованого підвищення ШОЕ. Встановлено, що підвищення АСЛО у 58,7 % хворих дітей та дорослих з реактивними та ревматоїдними артритами, на підставі чого 90,5 % з них призначали антибіотики, а у 85/370 або 23 % випадків з метою «ліквідації вогнища стрептококової інфекції» додатково провели ще тонзилектомію - не було пов’язане із стрептококовою інфекцією. У 322/370 (87 %) пацієнтів з ураженням суглобів та підвищеними рівнями АСЛО із сечі при бактеріологічному дослідженні виділяли Enterococcus faecalis (в поодиноких випадках – інші ентерококи цього роду), які раніше відносили до стрептококів групи Д. При визначенні імунного статусу у хворих на СХБІ було встановлено, що клітинний імунітет у них зазвичай був або у межах норми, або навіть частіше перевищував норму. Тільки у 65/2160 (3 %) дітей та у 445/2340 (19 %) дорослих було виявлено незначну клітинну імунну недостатність. За результатами вивчення уперше встановлених діагнозів нефродисбактеріоз та СХБІ зроблені клінічні висновки.
Висновки. Клінічний перебіг нефродисбактеріозу та СХБІ у дітей дошкільного віку та підлітків мав свої особливості, які треба було враховувати при визначені їм діагнозу захворювання. Встановлені неспецифічні але типові зміни у загальному аналізі крові недужих на СХБІ, особливості імунної відповіді та проаналізовані результати ІФА та ПЛР обстеження на всі віруси герпесу (HSV 1/2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8), що однозначно довели відсутність жодного випадку герпетичної етіології виникнення цього патологічного стану. Наголошено існування синдрому ізольованого підвищення ШОЕ у хворих на СХБІ та уперше доведено, що підвищення рівня антистрептолізіну О може бути пов’язано з нефродисбактеріозом, викликаним ентерококами.
Відомо: існування діагнозу міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS) з невизначеною етіологічною причиною.
Нове: вперше клінічно визначено та лабораторно підтверджено, що під маскою ME/CFS прихований досі невідомий синдром хронічної бактеріальної інтоксикації, який розвивається на тлі вогнища хронічної бактеріальної зазвичай локально безсимптомної інфекції у нирках, яке отримало назву нефродисбактеріозу. Вперше встановлено існування синдрому ізольованого підвищення ШОЕ та уперше доведено, що підвищення рівня антистрептолізіну О (АСЛО) може бути пов’язано не зі стрептококовою, а із ентерококовою інфекцією.
Ключові слова: синдром хронічної бактеріальної інтоксикації, нефродисбактеріоз, синдром ізольованого підвищення ШОЕ, антистрептолізін О (АСЛО), міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS).
Друкується уперше.
Треба зазначити деякі особливості перебігу нефродисбактеріозу та СХБІ у дітей. Нефродисбактеріоз з мінімальними клінічними проявами виявляли у 50-70 % клінічно здорових дітей при їх обстеженні в клініці перед плановим щепленням, яке включало бакпосіви теплої сечі тричі. При цьому батьки скарг на стан дитини не пред’являли і тільки при активному їх розпитуванні з’ясовували, що дитина дуже пітніє при засинанні, може інколи «пробігати» субфебрильна температура, а у загальному аналізі крові могли виявляти зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів.
Клінічна палітра СХБІ у дітей раннього та дошкільного віку взагалі була значно обмеженішою у порівнянні з дорослими, але, можливо, більш виразнішою. Перше, що звертало на себе увагу, це зовнішній вигляд дитини: бліде обличчя, темні кола та інколи набряки під очима, якась нервозність або навпаки байдужість у погляді, помітна м’язова слабкість, коли дитина під час консультації просто наче сповзала зі стільця. Одними із головних симптомів було порушення температурного режиму організму: у 45 % - 65 % дітей з СХБІ (залежно від віку) була постійна або змінна субфебрильна температура, а у третини дітей (29 % - 38 %) відмічали фебрильні атаки, які проходили під різними хибними діагнозами. У цих випадках температура у зовні здорової дитини, яка тільки що нестримно бігала та гралася, критично швидко сягала 39-40 °С і була клінічно майже моносимптомною (без явних катаральних симптомів та ознак якогось локального ураження). Як казала мати хлопчика Андрія 9 років, то є «раптова температура». Така температура зазвичай погано піддавалася впливу жарознижуючих препаратів та майже не реагувала на застосування антибіотиків, що і зрозуміло – бо вона носила не запальний, а токсичний характер, та протримавшись зазвичай від 1-2 до 5-7 діб зникала. Про таку температуру у дітей вже раніше ми казали, що вона приходила без оголошення війни та йшла без оголошення капітуляції, а ще можна було казати що вона прийшла нізвідки та пішла в нікуди.
Серед дітей, які вже могли сформулювати свої скарги, 113/750 або 15 % у віці від 3-х до 7 років та 270/870 (31 %) у шкільному віці жалілися на біль у суглобах, а діти молодшого віку просто переставали ставати на ніжки та/або відмовлялися злізати долу з батьківських рук. Майже у половині випадків (від 41 % до 53 %) відмічали бактеріальні токсикодермії з різною інтенсивністю ураження: від легкої шорсткості шкіри до важких ушкоджень по типу поширеного атопічного дерматиту та мокрої екземи з суцільним ураженням шкіри, коли майже не залишалося незайманих ділянок. У багатьох дітей з СХБІ (від 37 % до 54 %) відмічали підвищену пітливість: у грудних дітей та перших 3-5 років життя частіше спостерігали підвищену нічну пітливість, особливо при засинанні, коли білизну, зі слів матері, «можна було викручувати» та приходилося змінювати декілька разів за ніч. У дітей усіх вікових груп (від 7 % до 25 %) одним із головних проявів СХБІ міг ставати затяжний рефлекторний кашель, зазвичай – нападоподібний та схожий на кашлюк, який не був пов’язаний із запальними процесами в носоглотці та/або в дихальних шляхах і мав токсичне походження за рахунок подразнення слизової оболонки задньої стінки глотки та трахеї бактеріальними токсинами.
Серед дітей різних вікових груп типовим проявом СХБІ були різноманітні затримки розвитку – набору маси тіла, мовного, розладів психічного розвитку, емоційних розладів і розладів поведінки, які відмічали у 25 % дітей у віці до 3-х років, у 17 % - від 3-х до 7 років та у 9 % школярів. При цьому початок затримок розвитку дитини або їх прогресування нерідко відмічали після проведення планових профілактичних щеплень у зв’язку з активацією у найближчому поствакцінальному періоді безсимптомного вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках, тобто нефродисбактеріозу, яке спровокувало саме щеплення. Деякі батьки називали такі найближчі поствакцинальні реакції, які траплялися з їхніми дітьми, «відкатами» у розвитку. Тому вважаємо наявність нефродисбактеріозу тимчасовим але абсолютним протипоказанням для планових щеплень у дітей у віці до 3-5 років і не проводимо планових щеплень без попереднього триразового бактеріального дослідження теплої сечі. До емоційних розладів і розладів поведінки відносили синдром гіперзбудливості або стан «гіперактивна дитина». Цей стан умовно можна було ще називати «мавпячий» синдром, коли дитину неможливо вгамувати, стримати, переконати, умовити, навіть примусити, як кажуть «достукатися»: вона однак буде робити те і так, як сама бажає і вважає за потрібне навіть не прислухаючись до того, що їй кажуть.
Для підлітків були більш притаманні таки прояви СХБІ як підвищена втомлюваність, погіршення пам’яті, зниження толерантності до спортивних та розумових навантажень, у зв’язку з чим діти починали відставати від шкільної програми та втрачали інтерес до занять спортом. Найчастіше у такому віці міг виникати виснажливий та сильний майже постійний головний біль, що погано піддавався медикаментозній терапії та міг ставати головною скаргою дитини та його батьків, що примушувало їх місяцями та навіть роками блукати поміж лікарями та робити численні марні МРТ та КТ головного мозку у пошуках відповіді на те, що ж це взагалі таке та що відбувається з їх дитиною. Інколи підлітки відмічали м'язову слабкість (2 %), інколи – локальні судоми і посмикування (4 %) частіше у кінцівках по типу м’язових фібриляцій. Пітливість у підлітків з СХБІ (54 %) мала свої особливості: частіше була денною, могла бути від поміркованої до профузної, інколи з різким неприємним запахом поту, що батьки самі собі хибно пояснювали тим, що їх дитина надто рано «дорослішає», що це «вікові прояви» та вони незабаром згаснуть.
Загально-клінічна діагностика.
Зміни у периферичній крові при СХБІ носили не специфічний, але досить типовий характер. Найчастіше, майже у 90-95 % випадків, виявляли відносний та абсолютний лімфоцитоз – від поміркованого до реального підвищення лімфоцитів у 2-2,5 рази від норми, що зазвичай пояснюють пацієнту «перенесеною вірусною інфекцією», та інколи наявність невеликої кількості атипових мононуклеарів (зазвичай до 5 %). Досить типовим було також частіше стабільне зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів (у 40-50 % випадків), яке у дітей та дорослих могло триматися роками, незважаючи на неодноразове інтенсивне сучасне лікування анемії. Ще одним із проявів впливу хронічної інтоксикації на кровотворення було майже стабільне зниження у 25-30 % випадків рівнів лейкоцитів та у 10-15 % - тромбоцитів, при цьому інколи лейкопенія з нейтропенією та тромбоцитопенія могли бути суттєво вираженими та досягати майже критичних позначок. Неодноразове призначення у таких випадках самих сучасних препаратів для покращення лейкопоезу та тромбоцитопоезу зазвичай давало тимчасовий та обмежений результат. Ще одним із проявів впливу хронічної інтоксикації на загальний аналіз крові було підвищення ШОЕ: від 20-25 мм/год до 50-60 мм/год, яке могло також тривати роками. При цьому інші показники аналізу крові могли залишатися у межах норми. Такий феномен називали синдромом ізольованого підвищення ШОЕ, коли додаткові багаточисельні лабораторні та інструментальні обстеження, у тому числі – на онкологічні захворювання не дають відповіді на запитання звідкіля з’явилося то підвищене ШОЕ. У цих випадках, зазвичай, загальний аналіз сечі та УЗД нирок патології не виявляють. І тільки баквисіви сечі з виділенням уринокультур бактерій та наступне лікування відповідними бактеріальними вакцинами давали змогу прояснити цю діагностично невизначену ситуацію та знизити і навіть нормалізувати ШОЕ.
Нейтропенія при СХБІ майже завжди носила вторинний залежний характер і зазвичай була наслідком первинного лімфоцитозу, який у свою чергу, виникав скоріше усього у відповідь на формування вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках (нефродисбактеріозу). Тому дуже часто лімфоцитоз виявлявся одночасно з лівостороннім зсувом у формулі крові. Імунна система наче «відчуває» присутність інфекції, але в антигенному плані у повній мірі її не розпізнає. Тому підвищує обіг у периферійної крові лімфоцитів, що можна умовно розглядати як компенсаторну реакцію клітинної ланки імунітету з метою посилення ефективності імунної відповіді на бактеріальні антигени. При цьому рівень лімфоцитів (при верхній планці норми у дорослих та дітей після 5 років у 37%) міг підвищуватися до 50 %, 60% та навіть інколи до 70-75 %, що нерідко ставало приводом для консультації гематолога. А з урахуванням просто катастрофічно вторинно низького рівня гранулоцитів (до 150-100 кл/мкл, можливо нижче), бо сумарна кількість клітинних елементів у формулі крові, як добре відомо, повинна складати 100 %, не в поодиноких випадках таким хворим з СХБІ навіть проводили пункцію кісткового мозку, що, нажаль, нічого нового у плані диференціального діагнозу не додавало. Незважаючи на довготривале специфічне гематологічне лікування, відновлення балансу гранулоцитів та лімфоцитів у хворих на СХБІ майже не вдавалося добитися шляхом призначання гранулоциторно-макрофагальних колонієстимулюючих препаратів. Наступний клінічний приклад підтверджує такі спостереження.
Приклад 12. Дитина Б., 18 років, консультований заочно у зв’язку з тяжкими руховими порушеннями (лежачий інвалід): спастичний церебральний параліч, тетрапарез, симптоматична епілепсія (з 1 р. 8 міс). Вроджена двобічна катаракта. Кіста правої нирки. У періоді новонародженості та у грудному віці переніс патологічну жовтяницю, остеомієліт стегнової кістки, гнійний артрит кульшового суглоба, важку форму менінгіта. В подальшому переніс не менше 10 пневмоній з розвитком пневмофіброзу. Майже постійно серед іншого лікування отримував антибіотики. Дитина спостерігається та лікується у Центрі орфанних захворювань. Протягом останніх 4-5 років розвинулася стійка виражена лейкопенія (1,5-2,2х10⁹/л), постійний лімфоцитоз (до 57 %), вторинна нейтропенія (до 150-350 кл/мкл), анемія та тромбоцитопенія невстановленої етіології. З 28.03.2018 р. на протязі 1,5 років майже постійно отримував Г-КСФ (гранулоциторно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) та інші препарати, стимулюючі гранулоцитопоез, спочатку тричі, а потім 5 разів на тиждень. Таке лікування виявилося майже не ефективним: швидко поверталися або взагалі зберігалися лейкопенія та гранулоцитопенія на мінімально низькому майже критичному рівні на фоні постійного лімфоцитозу.
Мати хлопця звернулася на консультацію у клініку 27.11.2019 р. При обстеженні (аналізи зібрані на дому) були виявлені хронічна CMV- та EBV-інфекції (у латентній та низькоактивній реплікативній стадіях відповідно), із носу та горла виділені St.aureus та Str.pyogenes, із сечі – один штам Klebsiella pneumoniae. Був встановлений діагноз нефродисбактеріозу (домінуюче клебсієльозного) з повторними епізодами протеінурії, лейкоцитурії, ерітроцитурії та бактеріурії в анамнезі (починаючи з 2014 р.) та у момент консультації з розвитком СХБІ з домінуючим постійним субфебрилітетом та гематологічними проявами, а також хронічна стафілококова інфекція. Хронічну CMV-інфекцію з найбільшою вірогідністю розглядали як вроджену з переважним ураженням ЦНС та тригерним фактором розвитку ранніх вторинних бактеріальних інфекцій, а гнійно-запальні процеси у грудному віці та у подальшому в анамнезі – як прояви стафілококової інфекції. Був призначений перший цикл лікування бактеріальними вакцинами, який складався з 3-х курсів на протязі 3,5 місяців: спочатку – моновалентна стафілококова аутовакцина №7, потім – двовалентна клебсієльозно-стафілококова вакцина №10, а потім – ревакцинація стафілококовою вакциною №5. При контрольному обстежені відразу після закінчення 3-го курсу вакцинації у березні 2020 р. рівень лейкоцитів підвищився з 1,62х10⁹/л до 3,56х10⁹/л, а рівень нейтрофілів - у 10 разів зі 150 кл/мкл до 1500 кл/мкл. У червні 2020 р. у зв’язку з виділенням при контрольних баквисівах із теплої сечі 3 штамів Citrobacter freundii та враховуючи часткове зниження вказаних показників був призначений другий цикл лікування відповідними бактеріальними вакцинами. Гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори з грудня 2019 р. (після початку використання вакцин) більше не отримував. От що написала мені мама цього хлопця 13 квітня 2020 р., пряма мова: «Не можу не поділитися своєю радістю. ... Зараз ми закінчили третій етап лікування і здали контрольний аналіз крові. Зараз лейкоцити у нас 3,54 !!! А коли звернулися до Вас були 1,6. Загальні нейтрофіли 1,5 !!! А були 0,15. Немає необхідності колоти цей дорогий і вже неефективний Філстім !!! Вельми дякую вам !!! Всі ходять в печальці з приводу коронавірусу, а я лезгинку танцюю від щастя. Дякую!».
В загальних аналізах сечі, як вже наголошували раніше, у 25 % дорослих та 19 % дітей, незважаючи на відсутність у них будь-яких анамнестичних та клінічних згадок та проявів хронічного пієлонефриту, були вперше виявлені мікроскопічні ознаки латентного формування хронічного уповільненого запального процесу в нирках з різним рівнем підвищення білку, лейкоцитів, появою циліндрів та бактерій, рідше - еритроцитів. Інколи мікроскопічні зміни у загальному аналізі сечі тривалий період носили настільки незначний характер, що на них ані лікар, ані сам хворий навіть не звертали уваги. Але в той же час у 63% дорослих пацієнтів та 73 % дітей на момент встановлення їм діагнозу СХБІ загальний аналіз сечі жодних проявів запального процесу в нирках у них не виявляв і залишався майже ідеальним. Що тільки підтверджувало існування такого діагнозу як нефродисбактеріоз, на тлі якого відбувався розвиток СХБІ.
Біохімічні дослідження крові не виявляли скільки-небудь суттєвих змін та відхилень, притаманних СХБІ. Але одна обставина таки звертала на себе увагу та вимагала тлумачення. У більш, ніж половини хворих дітей та дорослих з реактивними та ревматоїдними артритами при їх обстеженні на ревмопроби виявляли підвищений рівень антистрептолізину О (АСЛО), при цьому ревматоїдний фактор та С-реактивний білок зазвичай залишалися нормальними. Рівень підвищення часто був суттєвим і складав від 250-300 до 1500 МО/мл. Загальновідомо, що антистрептолізин О – це антитіло, що синтезує організм людини проти одного із антигенів стрептокока, а саме проти гемолітичного екзотоксину, що виділяють більшість штамів стрептококів групи A і багатьох штамів груп C і G. Тому зрозуміло, що виявлення АСЛО тлумачать як підтвердження стрептококової інфекції та доказ етіологічної ролі стрептокока у виникненні певного переліку захворювань, до яких належать і ураження суглобів. Аналіз крові на АСЛО використовують не тільки щоб підтвердити стрептококову інфекцію, а також для спостереження за ходом її лікування (при одужанні показники знижуються). А лікується стрептококова інфекція, зрозуміло, антибіотиками. Більш того, якщо у хворого з ураженням суглобів та підвищенням АСЛО ще є і хронічний тонзиліт, а результати лікування антибіотиками є невтішними, зрозуміло, що без видалення мигдалин хворобу не перемогти.
На протязі останніх 11 років (з 2009 р.) під нашим спостереженням і лікуванням знаходилися 770/4500 (17,1 %) хворих з СХБІ на тлі нефродисбактеріозу та/або пієлонефриту з домінуючим у клінічній картині захворювання ураженням суглобів, про що вже повідомляли раніше у розділі артроміотропні токсини. Серед 630 хворих, у яких діагноз був встановлений на попередніх етапах обстеження та лікування (реактивного артриту – у 560/770 або 72,7 % випадках та ревматоїдного артриту – у 70/770 або 9,1 %), підвищення АСЛО було виявлено у 370/630 (58,7 %) пацієнтів, серед який дітей було 135/370 (36,5 %) та 235/370 (63,5 %) дорослих. Майже всім цим пацієнтам (335/370 або 90,5 %) були призначені антибіотики, зазвичай – біцилін внутрішньомʼязево тривалими курсами, які хворі отримували від кількох місяців до 2-3 років безперервно. Більше того, у 85/370 або 23 % випадків (дітей – 53/135 або 39,2 %, дорослих – 32/235 або 13,6 %) з метою «ліквідації вогнища стрептококової інфекції» була проведена тонзилектомія. Незважаючи на тимчасове поліпшення стану у деяких випадках, жодний хворий загально не одужав, рецидиви ураження суглобів тривали і надалі, а рівень АСЛО не тільки не знижувався, але частіше навіть навпаки підвищувався. І тільки після лікування СХБІ вдавалося зупинити рецидиви ураження суглобів та спромогтися нормалізувати показники АСЛО. Як у наступному випадку.
Приклад 13.
У листопаді 2012 р. до клініки звернулися батьки 14-річного хлопця, які живуть в обласному центрі майже на західному кордоні України. Сина не взяли з собою до Києва, бо він вже самостійно майже не пересувався. Хворіє на реактивний артрит 2 роки, з яких безперервно на протязі 18 місяців щотижня отримує ін’єкції біциліна, але дитині по мірі лікування ставало не ліпше, а все гірше. Все почалося з запалення одного колінного суглобу, а зараз майже не залишилося здорових незайманих суглобів. Пересувається за допомогою батьків, бо милиці брати соромиться. Рівень АСЛО, який на початку лікування становив 570 МО/мл поступово збільшився до 1550 МО/мл. З розповіді батьків стало зрозуміло, що ураження суглобів 2 роки тому розвинулися на тлі СХБІ, окремі симптоми якого з’явилися у хлопця ще у дошкільному віці, потім їх ставало більше, з 10 років почали боліти суглоби, які ще через 2 роки почали запалюватися. З собою додому батьки повезли Діаслайди для баквисівів теплої сечі, а через декілька днів батько вже знову приїхав у Київ та привіз їх до клініки для опрацювання. Із усіх 3-х порцій теплої сечі, незважаючи на постійні ін’єкції біциліна, виділили 3 ідентичних культури Enterococcus faecalis, з яких була виготовлена бактеріальна моновалентна аутовакцина із 15 ін’єкцій. Із носу і глотки був виділений St.aureus. Антибіотики, які були дитині протипоказані, негайно відмінили. На протязі наступних 2 місяців пройшов перший курс вакцинації, а через 1 місяць – ще один іншою вакциною, двовалентною виготовленою із іншого штаму ентерокока (Enterococcus faecalis) та кишкової палички (E.coli), що були виділені при контрольних бакпосівах у лютому 2013 р. Через 6 місяців від початку лікування у травні 2013 р. батьки знову приїхали до клініки та знову самі без хлопця. Розповіли, що скарг у сина не має, суглоби не болять та не запалюються, антибіотики більше не приймав, а рівень АСЛО знизився до 410 МО/мл. На моє запитання, а де ж хлопчина і чому врешті решт сам не приїхав до Києва, батьки зніяковіли та через мить відповіли, що син надолужує прогаяний час та зранку до ночі… «грає у футбол», тож і відповів, що йому зараз «нема чого в Києві робити». То мабуть він був правий. До 2017 року рецидивів артриту більше не було, а потім зв’язок взагалі перервався. То й добре: коли пацієнт забуває про свого лікуючого лікаря – то є гарний симптом. Значить він одужав і лікар йому більше не потрібен.
Треба зауважити, що саме Enterococcus faecalis (в поодиноких випадках – інші ентерококи), як і у приведеному спостереженні, виділяли у 322/370 (87 %) пацієнтів з ураженням суглобів та підвищеними рівнями АСЛО. Більш того, підвищенні рівні АСЛО виявляли і у інших хворих (з псоріазом, хворобою Лайма) з ураженнями суглобів та навіть при відсутності ознак залучення до процесу суглобів у випадках етіологічно домінуючого ентерококового нефродисбактеріозу або пієлонефриту.
Враховуючи наші спостереження за хворими з СХБІ з ураженням суглобів можна стверджувати, що підвищення АСЛО, незважаючи на назву, не завжди є ознакою саме стрептококової інфекції. Цей показник може зростати при наявності вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках, а саме викликаного ентерококами (найчастіше - Enterococcus faecalis, який є основною симбіотичною бактерією кишківника людини цього роду і становить 90-95%). Важливо, що аж до 1984 р. бактерії роду Enterococcus класифікували як стрептококи групи Д, поки методом геномного аналізу ДНК не було показано, що більш правильно виділення їх в окремий рід родини Enterococcaceae. Тому, можливо, саме за рахунок спільних антигенів між цими раніше спорідненими стрептококовими збудниками АСЛО підвищується не тільки у хворих зі стрептококовою, але і з ентерококовою інфекцією.
При визначенні імунного статусу, яке проводили майже всім хворим на СХБІ, що знаходилися під спостереженням, було встановлено наступне. Клітинний імунітет зазвичай був або у межах норми, або навіть частіше перевищував норму. Тільки у 67/2160 (3,1 %) дітей та у 451/2340 (19,3 %) дорослих було виявлено незначну клітинну імунну недостатність з вибірковим зниженням рівнів Т-лімфоцитів (СD3+, CD19-), Т-хелперів (СD3+, СD4+, СD8-), Т-супресорів (СD3+, СD4-, СD8+), натуральних кілерів (СD3-, СD56+), цитотоксичних клітин (СD3+, СD56+) та деяких інших. Більше того, у 1912/2160 дітей (88,5 %) та 746/2340 (31,9 %) показники клітинного імунітету навіть перевищували норму. Переважаючого зниження природних кілерів та підвищення рівня ЦІК, про які повідомляють деякі дослідники імунітету при СХВ, у хворих на СХБІ не встановлено. Тільки у 464/2340 (19,8 %) дорослих та 157/2160 (7,3 %) дітей було виявлене підвищення ЦІК переважно за рахунок мелко- та середньомолекуклярних комплексів. Рівні імуноглобулінів IgA, IgM та IgG, а також С3 і С4 комплементів майже у всіх хворих залишалися у межах норми.
Клітинну імунну недостатність у хворих на СХБІ розцінювали як вторинну і також в значній мірі пов’язану з ендотоксикозом. Через 3-6 місяців після початку лікування бактеріальними вакцинами стан імунної відповіді без додаткового призначення імуностимулюючих препаратів зазвичай поліпшувався або навіть нормалізувався. Тобто розвиток СХБІ відбувався не за рахунок поганого імунітету, який навпаки – був наче мобілізований та дуже часто перевищував норму. Багаторічне спостереження за хворими з СХБІ та результати їхнього лікування дозволяють зробити наступне клінічне припущення.
При хронічних бактеріальних інфекціях виникає певна імунологічна толерантність: імунна система «гальмує» і не розпізнає живі бактерії, які викликають різні хронічні захворювання. Або в зв'язку з тим, що ці бактерії – філогенетичні сімбіоти, які довічно населяють кишківник людини (ентеробактерії та ентерококи), антигенну структуру яких імунна система перестає диференціювати як «чужу» і не надає їй опору на загальному та місцевому рівнях. Або в зв'язку з тим, що зараження цими бактеріями (стафілококи і стрептококи, які є природними і одними з найпоширеніших інфекцій людського соціуму), відбувається щодня і багаторазово з перших днів життя дитини, що знижує рівень захисного імунологічного бар'єру і викликає своєрідний імунологічний параліч місцевого імунітету на слизових оболонках і загальної імунної відповіді. Це призводить до тривалої часто довічної персистенції бактерій в різних органах і системах, що проявляється (в умовах існуючих протоколів лікування з постійним використанням антибіотиків) клінічно невиліковними захворюваннями. Застосування антибіотиків тільки погіршує зниження загального та місцевого імунітету, підсилює стан імунологічної толерантності до цих бактерій і переводить хронічні бактеріальні захворювання, що виникають, як правило, ще в дитячому віці, в довічну проблему. Тому імунітет у хворих на СХБІ не поганий, він «сліпий», бо не бачить саме ті бактерії, які довічно живуть в організмі людини.
Результати ІФА та ПЛР обстеження хворих СХБІ на віруси герпесу (HSV 1/2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8) однозначно довели відсутність жодного випадку герпетичної етіології виникнення цього патологічного стану. Рівень хронічного інфікування HSV 1 типу становив у дорослих на рівні 90-92 %, HSV 2 типу – 78-80 %, рівень постінфекційного (зазвичай) або поствакцинального імунітету до VZV – до 80 %, хронічного інфікування EBV – 98-100 %, CMV – 92-94 %, HHV-6 – 98-100 %. Але на підставі системного ПЛР-моніторингу жодного випадку доказового підтвердження етіологічної ролі цих вірусів у виникненні симптомів СХБІ у 4500 хворих дітей та дорослих не встановлено. Жодному пацієнту не призначали противірусного лікування, а у тих випадках, коли воно вже було призначено раніше, скасовували через непотрібність.
Як вже відмічали раніше у Повідомленні 1, в процесі спостережень було доведено, що до 25 % дітей та 20 % дорослих майже постійно виділяють вірус зі слиною, залишаючись при цьому клінічно здоровими. Більше того, ще раз треба наголосити, що при постійному використанні в Клініці Маркова кількісних тест-систем ПЛР на визначення ДНК EBV з досить низьким порогом чутливості (на рівні 500 копій ДНК/мл) дуже часто у пацієнтів з встановленою дуже великою кількістю копій ДНК EBV в слині від рівня 500 тисяч до кількох мільйонів (в поодиноких випадках – більше 50 млн копій ДНК/мл) будь-які клінічні прояви EBV-інфекції були взагалі відсутні. А позитивні результати ПЛР-тестів через декілька тижнів, взагалі без усякого противірусного лікування, знижувалися до незначної кількості копій або навіть ставали повністю негативними.
Бактеріологічне та токсикологічне підтвердження діагнозу будуть окремо детально розглянуті у наступних Повідомлення 7 та 8.
Клінічні висновки.
Захворювання на СХБІ зазвичай може тривати від 1-2 років до 20-25 років, та мабуть і довше, у прямій залежності, по більшій мірі, від намагань «вилікувати» його антибіотиками. Складається таке враження, що при відсутності призначення дітям та дорослим антибіотиків, до 50 % з тих, хто страждає на нефродисбактеріоз та похідний від нього СХБІ, мають реальний шанс самотужки подолати цей патологічний стан та одужати. Намагання досягти перемоги шляхом «вбивства» бактерій та лікування антибіотиками приречене на провал, а захворювання вже ніколи само по собі не минеться. Як правило, СХБІ має хвилеподібний перебіг, коли загострення с суттєвим погіршенням стану чергуються з відносно гарним самопочуттям зі зменшенням інтенсивності клінічних проявів або навіть періодами їх повного зникненням.
Забігаючи трохи наперед, треба зазначити, що так само хвилеподібно протікає і клінічна відповідь на лікування бактеріальними вакцинами. Перші так довго очікуванні позитивні результати лікування деякі мабуть особливо вразливі пацієнти можуть відчути вже за декілька днів після перших ін’єкцій бактеріальної аутовакцини. Після поліпшення стану майже обов’язково настає «відкат» трохи назад, самопочуття стає гіршим. У цей момент найголовніше для хворого - не занепадати духом. Потім з початком наступного курсу стан знову поліпшується, потім знову гіршає… Такі своєрідні клінічні гойдалки зазвичай характеризують типовий перебіг як самого захворювання на СХБІ, так і відповіді недужих на лікування бактеріальними вакцинами. Але з кожним наступним курсом самопочуття стає ліпшим та ліпшим, наближаючись до відмітки «100 % одужання» та вже майже ніколи не повертається під час погіршення на той нуль, з якого лікування починалося.
Мабуть не випадково СХВ, який входив до попередньої МКХ-10 (1990 р.), у 2019 р. у зв’язку з «відсутністю достатніх даних» був виключений ВООЗ із реєстру офіційно визначених захворювань МКХ-11 з наступним формулюванням (за словами менеджеру по програмам департаменту ВООЗ із психічного здоров'я доктора Тарун Дуа): «Синдром хронічної втоми - це стан, який за останні пару років отримав підвищену увагу і став темою дискусій в рамках обговорення нової Міжнародної класифікації хвороб. На даний момент ми вважаємо, що має бути зібрано більше інформації і проведено більше досліджень для чіткого розуміння того, як у людей виникає синдром хронічної втоми, який точний механізм захворювання і що можна зробити, щоб йому запобігти».
Одночасно з виключенням СХВ із МКХ-10 до МКХ-11 був включений такий новий діагноз, як синдром вигорання, що виникає внаслідок хронічного стресу на робочому місці. Тобто хронічний стрес на роботі може призвести до емоційного вигорання. Основними ознаками такого «вигорання» вважають втрату енергійності, відчуття виснаження, психологічного дистанціювання від роботи, негативні та песимістичні думки про роботу, зниження професійної ефективності. Нічого не можемо вдіяти, але вже дуже ці симптоми щось нагадують. Пам’ятаєте, як ще раніше називали СХВ – правильно, хвороба системної непереносимості навантажень. То чи не є синдром вигорання своєрідною компенсацією СХВ за виключення його із МКХ? І чому, скажімо, із 10 працівників, які задоволенні своєю працею та просто «горять» на робочому місці, «вигорять» тільки окремі трудяги, а інші трудоголіки залишаться здоровими та навіть трохи не підпаленими? Питання залишаються.
Негативну роль антибіотиків у виникненні та розвитку таких патологічних станів, як нефродисбактеріоз та СХБІ, важко переоцінити. Сам по собі факт інфікування сечовивідних органів та шляхів ентеробактеріями та ентерококами є фізіологічним процесом і відбувається щоденно у всіх без виключення дітей та дорослих, жінок та чоловіків навіть при дотримані суперідеальних та найстрогіших санітарно-гігієнічних умов. Але виникнення та прогресування вогнища хронічної бактеріальної інфекції в нирках без перебільшення в кожних 9 випадків із 10 зареєстрованих залежить від агресивного та часто безглуздого призначення лікарями антибіотиків. Це при тому, що, за нашими спостереженнями, наразі саме в кожних 9 із 10 випадків призначення антибіотиків воно взагалі може бути зайвим.
Хронічна втома під діагнозом СХВ може супроводжувати такі захворювання як розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, захворювання моторного нейрона, хронічна ішемія мозку, інсульт, постполіо-синдром та інші. Хронічна втома із плином часу може виникати при будь-яких хронічних соматичних та неврологічних захворюваннях. Причому досить часто саме втомлюваність пред'являється пацієнтами як основна скарга. При СХБІ, що також є клінічно строкатим захворюванням, додатково ще можна відзначити в якості фонових станів захворювання щитоподібної залози, зміну рівня статевих гормонів, клімакс, період лактації і годування грудьми, довготривалий стрес та т.ін. Але загальною причиною виникнення такого стану хронічної втоми, як, можливо і у вище зазначених раніше відомих випадках, незалежно від фонового захворювання, може бути саме нефродисбактеріоз з розвитком ендотоксикозу. Але це – лише припущення. Питання потребує додаткового поглибленого вивчення. Також треба зауважити, що СХВ, як відомо, визначали за гетерогенне захворювання, яке реалізується за різними патофізіологічними механізмами, але маніфестує схожими симптомами. СХБІ, навпаки, виникає за єдиним патофізіологічним механізмом хронічного ендотоксикозу, а клінічно реалізується різновекторними токсичними ураженнями слизових оболонок, шкіри, окремих органів і цілих систем організму.
Підсумовуючи усе наведене вище, треба наголосити на наступне. Хронічна втома, ім’ям і по батькові якої було назване наразі самостійне у нозологічному плані захворювання – синдром хронічної втоми – є лише одним із десятків інших симптомів, якими може проявлятися цей стан. При цьому у кожного хворого є своя домінуюча скарга: це може бути дійсно втома, або субфебрильна температура, або головний біль, або біль у суглобах та їх запалення, або біль у м’язах та їх скутість як прояв фіброміалгії, або висипка на шкірі, або значно підвищена пітливість з різким та неприємним запахом тіла, або багатовекторні фобії, або, або, або. Іноді за рахунок домінуючої скарги такий патологічний стан отримує нозологічно самостійну назву (напр., тригемініт, фіброміалгія, атопічний дерматит, алопеція, реактивний артрит та т.ін.) та довготривале іноді довічне лікування, яке не може вилікувати. Єдине, що поєднує всі ці вибірково домінуючи скарги та симптоми, може бути причина, яка їх викликає. І це не віруси, відомі або незнайомі, які увесь час спостереження за такими хворими так наполегливо шукають дослідники, а важка інтоксикація, точніше - ендотоксикоз, що пов’язаний з вогнищем хронічної бактеріальної інфекції в нирках. Саме в нирках, бо це мабуть єдиний такий мовчазний орган у організмі людини, у якому бактерії, що там оселилися та залишаються локально непомітними, не викликаючи запалення, виділяють токсини, які з такою неймовірною швидкістю всмоктуються у кров та викликають цей важкий стан – синдром хронічної бактеріальної інтоксикації.
Хоча треба погодитися з думкою, яка неминуче виникне після прочитання цих рядків. Твердження про те, що в основі хронічної втоми при різних захворюваннях лежить єдиний патогенетичний механізм – постійна хронічна бактерійна інтоксикація внаслідок нефродисбактеріозу може виявитися надто передчасним. А наголошувати, що встановлений нами ланцюг подій є універсальний та розповсюджується на такий великий перелік існуючих захворювань наразі, до проведення інших незалежних досліджень, поки ще надто сміливо та оптимістично.
Та, мабуть, все ж таки прийшов час це самостійне захворювання, яке тривалий період та й досі залишається прихованим під зовсім іншими діагнозами та синдромами, називати так, як воно і заслуговує - синдром хронічної бактеріальної інтоксикації. Тобто своїм, а не чужим, хоча і спорідненим ім’ям синдрому хронічної втоми. І якщо у когось, перечитавши таке, виникне бажання перевірити, чи все наведене вище відбувається насправді чи то марення, це добре. Просто зробіть своєму пацієнту з діагнозом СХВ, який сьогодні наче вже і не існує, бо виключений з нової міжнародної класифікації хвороб 2019 року, та іншими спорідненими діагнозами бактеріологічне дослідження сечі, бажано теплої та не менше, ніж 3 дні поспіль. І може тоді ви теж, як і ми свого часу, побачити все що відбувається з вашим пацієнтом у іншому світлі. Дивовижний світ зовсім різних та начебто не споріднених симптомів та синдромів, що зазвичай об’єднували словосполученням синдром хронічної втоми, причина яких, незважаючи на довготривалі наполегливі пошуки, так і залишилася достеменно невідомою. Але які мають однакове походження та викликані важким ендотоксикозом, шо спричиняє зазвичай локально безсимптомне вогнище хронічної бактеріальної інфекції в нирках. Тим більше, що однією з головних причин виникнення такого вогнища, яке справедливо можна називати нефродисбактеріозом, і в подальшому пов’язаних з ним проблем в житті людини наразі є безглузда та агресивна довготривала стратегія і тактика постійного призначення та використання антибіотиків. І що особливо прикро, за міжнародними протоколами ВООЗ. Важко навіть уявити, скільки хворих сьогодні у світі страждають на нефродисбактеріоз та СХБІ після тривалих та неодноразових курсів призначення зазвичай непотрібних їм антибіотиків, не здогадуючись, на жаль, що з ними насправді відбувається.
Зробіть це - і ви не пошкодуєте.
Є сподівання, що саме ці два невідомих раніше діагнози – нефродисбактеріоз та синдром хронічної бактеріальної інтоксикації – можуть дати відповідь на багато клінічних питань виникнення та розвитку різних патологічних станів невстановленої етіології та стати для лікарів тим ключем, що відчинить ще багато досі замкнутих діагностичних дверей. А для збентежених пацієнтів, які тривалий час пливуть за течією та страждають, бо не можуть вилікуватися, стати тією соломинкою, за яку вони зможуть вхопитися щоби випливти у морі не встановлених чи етіологічно невизначених діагнозів.
Ми також розуміємо, що після публікації цього матеріалу усі фахівці кожний у своїй галузі – неврологи, психіатри, дерматологи, ревматологи, офтальмологи, нефрологи та інші як шуліки накинуться на двох інфекціоністів, які дозволили собі вторгнутися на території їхніх королівств. Заздалегідь – вибачайте. За термінологію, за непевні деталі, за порушення сталих понять та уявлень, за все, що може вас, колеги, роздратувати. Але ми не шкодуємо, бо воно того варте.
Наступні 3 повідомлення будуть містить дані щодо бактеріологічного діагнозу (Повідомлення 7), токсикологічного діагнозу (Повідомлення 8) та лікування СХБІ (Повідомлення 9). До зустрічі! Дякуємо за терпець.
Висновки.
1. Клінічна палітра СХБІ у дітей раннього та дошкільного віку була значно обмеженішою у порівнянні з дорослими, але, можливо, більш виразнішою та характеризувалася зазвичай зовнішнім виглядом дитини (бліде обличчя, темні кола та інколи набряки під очима, якась нервозність або навпаки байдужість у погляді, помітна м’язова слабкість), субфебрильною температурою (у 45 % - 65 % дітей), у третини дітей (від 29 % до 38 %) - фебрильними атаками, які проходили під різними хибними діагнозами, біллю у суглобах (від 15 % до 31 %), майже у половині випадків (від 41 % до 53 %) - бактеріальними токсикодерміями, підвищеною пітливістю (від 37 % до 54 %), інколи (від 7 % до 25 %) - затяжним зазвичай нападоподібним та схожим на кашлюк кашлем.
2. Серед дітей різних вікових груп типовим проявом СХБІ були різноманітні затримки розвитку – набору маси тіла, мовного, розладів психічного розвитку, емоційних розладів і розладів поведінки, які відмічали у 25 % дітей у віці до 3-х років, у 17 % - від 3-х до 7 років та у 9 % школярів. До емоційних розладів і розладів поведінки відносили синдром гіперзбудливості, коли дитину неможливо було вгамувати, стримати, переконати, умовити, навіть примусити: вона однак робила те і так, як сама бажала та вважала за потрібне.
3. Для підлітків були більш притаманні таки прояви СХБІ як загальна астенія (64 %), інтоксикаційні тіні під очами (68 %), підвищені втомлюваність (53 %), пітливість (54 %) від поміркованої до профузної, інколи з різким неприємним запахом поту, що помилково рахували за прояв статевого дозрівання, затяжний субфебрилітет (65 %) або фебрильні атаки (29 %), погіршення пам’яті (39 %), головний біль (32 %) інколи сильний, виснажливий майже постійний та клінічно домінуючий, зниження концентрації, уваги (32 %), швидка виснаженість (55 %), зниження толерантності до спортивних та розумових навантажень (15 %), у зв’язку з чим діти починали відставати від шкільної програми та втрачали інтерес до занять спортом, у чверті випадків – фобії (25 %).
4. Зміни у периферичній крові при СХБІ носили не специфічний, але досить типовий характер: у 90-95 % випадків, виявляли відносний та абсолютний лімфоцитоз від поміркованого до підвищеного у 2-2,5 рази, частіше стабільне зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів (у 40-50 % випадків), майже стабільне зниження у 25-30 % випадків рівнів лейкоцитів та у 10-15 % - тромбоцитів, при цьому інколи лейкопенія (1,5-1,0х10⁹/л) з нейтропенією (до 150-100 кл/мкл) та тромбоцитопенія могли бути суттєво вираженими та досягати майже критичних позначок, що потребувало консультацій гематологів та інколи призводило до проведення пункції кісткового мозку.
5. Ще одним із проявів впливу хронічної інтоксикації на загальний аналіз крові було підвищення ШОЕ: від 20-25 мм/год до 50-60 мм/год, інколи – ще вище, яке могло також тривати роками. При цьому інші показники аналізу крові могли залишатися у межах норми. Такий феномен називали синдромом ізольованого підвищення ШОЕ, коли додаткові багаточисельні лабораторні та інструментальні обстеження, у тому числі – на онкологічні захворювання не виявляли причини такого підвищення. У цих випадках, зазвичай, загальний аналіз сечі та УЗД нирок також патології не виявляли.
6. У більш, ніж половини хворих дітей та дорослих з реактивними та ревматоїдними артритами при їх обстеженні в інших клініках на ревмопроби виявляли підвищений рівень антистрептолізину О (АСЛО), що відповідно тлумачили як підтвердження стрептококової інфекції та доказ етіологічної ролі стрептокока у виникненні ураження суглобів. Серед 630 хворих, у яких діагноз РеА (у 560/770 або 72,7 %) та РА (у 70/770 або 9,1%) був встановлений на попередніх етапах обстеження та лікування підвищення АСЛО було виявлено у 370/630 (58,7 %) пацієнтів. Майже всім цим пацієнтам (335/370 або 90,5 %) призначали антибіотики, які хворі отримували від кількох місяців до 2-3 років безперервно.
Тонзилектомія, яка додатково була проведена у 85/370 або 23 % недужих (дітей – 53/135 або 39,2 %, дорослих – 32/235 або 13,6 %) з метою «ліквідації вогнища стрептококової інфекції» виявилася зайвою. Незважаючи на тимчасове поліпшення стану у деяких випадках, жодний хворий після операції загально не одужав, рецидиви ураження суглобів тривали і надалі, а рівень АСЛО не тільки не знижувався, але частіше навпаки навіть продовжував зростати.
7. Було встановлено, що у 322/370 (87 %) пацієнтів з ураженням суглобів та підвищеними рівнями АСЛО із сечі при бактеріологічному дослідженні виділяли Enterococcus faecalis (в поодиноких випадках – інші ентерококи цього роду), які аж до 1984 р. класифікували як стрептококи групи Д, а вже потім віднесли їх в окремий рід родини Enterococcaceae. Тому, можливо, саме за рахунок спільних антигенів між цими раніше спорідненими стрептококовими збудниками АСЛО підвищується не тільки у хворих зі стрептококовою, але і з ентерококовою інфекцією. Тим більше, що підвищенні рівні АСЛО неодноразово виявляли і у інших хворих (з псоріазом, хворобою Лайма) з ураженнями суглобів та навіть при відсутності ознак залучення до процесу суглобів у випадках етіологічно домінуючого ентерококового нефродисбактеріозу або пієлонефриту.
8. Клітинний імунітет у хворих на СХБІ зазвичай був або у межах норми, або навіть частіше перевищував норму. Тільки у 67/2160 (3,1 %) дітей та у 451/2340 (19,3 %) дорослих було виявлено незначну клітинну імунну недостатність з вибірковим зниженням рівнів Т-лімфоцитів (СD3+, CD19-), Т-хелперів (СD3+, СD4+, СD8-), Т-супресорів (СD3+, СD4-, СD8+), натуральних кілерів (СD3-, СD56+), цитотоксичних клітин (СD3+, СD56+) та деяких інших. Більше того, у 1912/2160 дітей (88,5 %) та 746/2340 (31,9 %) показники клітинного імунітету навіть перевищували норму. Вторинної імунної недостатності з переважаючим зниженням природних кілерів та підвищенням рівня ЦІК, про які повідомляють деякі дослідники імунітету при СХВ, у хворих на СХБІ не встановлено.
