СИНДРОМ ХРОНІЧНОЇ БАКТЕРІАЛЬНОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ.
Повідомлення 1. КЛІНІЧНИЙ ДІАГНОЗ (початок).
І.С.Марков, А.І.Марков
Клініка Вітацелл, Клініка Маркова (Київ, Україна)
Резюме. Метою дослідження було встановлення істинної причини виникнення такого давно відомого захворювання як міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS), етіологія якого й досі залишалася достименно не визначеною.
Дизайн дослідження був клініко-діагностичним та включав пошук способів діагностики такого патологічного стану та визначення клінічних проявів такого раніше невідомого захворювання, яке отримало назву синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ), що тривалий час проходило під маскою діагнозу ME/CFS. Дослідження носили проспективно-ретроспективний характер та були лонгітудинальними з тривалим періодичним спостереженням за певною частиною одних і тих же пацієнтів на протязі 1-10 років після встановлення їм діагнозу СХБІ та проведення відповідного лікування. По ефективності отриманих результатів дослідження носили прямий характер, бо беззаперечно приводили до поліпшення життя пацієнта.
Стиль викладення матеріалу – розповідний, не нудний.
Умови: дослідження були багатоцентровими та проведенні в амбулаторних умовах на базі 2-х спеціалізованих в галузі хронічних інфекційних захворювань клінік з повним обсягом лабораторних досліджень.
Учасниками дослідження були усі пацієнти (діти від грудного віку та дорослі до 80 років), які на протязі 2009-2020 років зверталися на консультацію до клінік зі скаргами, що відповідали діагнозу синдром хронічної втоми (CFS), який майже третині пацієнтів був встановлений раніше на попередніх етапах обстеження та лікування.
Результати. Цією першою статтею відкривається цикл із 9 повідомлень про такі невідомі раніше діагнози як синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ) та нефродисбактеріоз, фебрильна атака та больова атака. Планується наступна послідовність публікацій. У Повідомленнях 1-6 мова піде про клінічний діагноз. Повідомлення 7 стосується бактеріологічного діагнозу, а Повідомлення 8 - токсикологічного діагнозу, які разом підтверджують ці патологічні стани. Заключне Повідомлення 9 присвячене лікуванню цих патологічних станів без традиційного у таких випадках при хронічних бактеріальних інфекціях застосування антибіотиків, які навпаки виявилися головною причиною виникнення та прогресування цих захворювань. Під наглядом авторів з 2009 по 2020 роки знаходилися 4500 імунокомпетентних хворих (дітей 2160 або 48 %, дорослих – 2340 або 52 %) з діагнозами СХБІ та нефродисбактеріоз. Зазначений зв’язок виникнення СХБІ із попереднім неодноразовим використанням антибіотиків, які отримували 4050/4500 (90 %) недужих. Усі 100 % дорослих хворих на СХБІ мали від 4 до 8 типових симптомів раніше відомого діагнозу синдрому хронічної втоми (CFS), який майже у третині пацієнтів був визначений на попередніх етапах обстеження та лікування. У Повідомленні 1 приведені загально відомі та історичні факти виникнення діагнозів ME/CFS, головні направлення пошуків їх етіологічної причини виникнення, клінічні симптоми, визначені Дефініцією 1994 р.. На підставі раніше проведених досліджень зазначена нікчемна або навіть взагалі відсутня роль вірусу Епштейна-Барр (EBV) у виникненні синдрому хронічної втоми.
Висновки. Встановлено існування такого клінічно та нозологічно окремого захворювання як синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ), який тривалий час та й досі перебігає під маскою діагнозу міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS). СХБІ розвивається на тлі вогнища хронічної бактеріальної зазвичай локально безсимптомної інфекції у нирках (нефродисбактеріоз) та пов’язане зазвичай з важким бактеріальним ендотоксикозом, що було підтверджено відповідним токсикологічним дослідженням крові (див. Повідомлення 8).
Відомо: існування діагнозу міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS) з невизначеною етіологічною причиною.
Нове: вперше клінічно визначено та лабораторно підтверджено, що під маскою ME/CFS прихований досі невідомий синдром хронічної бактеріальної інтоксикації, який розвивається на тлі вогнища хронічної бактеріальної зазвичай локально безсимптомної інфекції у нирках, яке отримало назву нефродисбактеріозу.
Ключові слова: синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ), нефродисбактеріоз, міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS), антибіотики, вірус Епштейна-Барр.
Друкується уперше.
Загальновідома інформація. У цій статті мова піде про те, що ніби добре знайоме, але насправді залишається зовсім невідомим для широкого загалу лікарів та пацієнтів. Бо діагнозу, про який піде мова, формально та документально начебто не існує. Згадок про нього немає в підручниках, довідниках, класифікаторах хвороб чи деінде ще. Але він існує клінічно. Безліч пацієнтів, дітей та дорослих, у яких розвинувся саме цей патологічний стан, роками хворіють, страждають та блукають по колу кабінетами, звертаються до фахівців різного профілю у пошуках правильного діагнозу, витрачають час та кошти. За цей час таким недужим безрезультатно, навмання та «про вся випадок» призначають різні курси медикаментозного лікування без будь-якого позитивного результату. У кінцевому підсумку такі хворі остаточно втрачають надію та віру у лікарів, у перспективу одужання з подальшим формуванням тривожно-невротичних, депресивних та сенестопатично-іпохондричних розладів. Багато з них попадають під нагляд інфекціоністів, невропатологів, психіатрів, роками приймають антибактеріальні, противірусні та психотропні засоби. З плином часу за ними закріплюється визначення «важких та незрозумілих» пацієнтів або так званих «мандрівників страждальників».
То про що ж іде мова? Із спеціальної та медичної літератури, а також із мережі інтернет добре відоме таке захворювання, як синдром хронічної втоми (СХВ) - хвороба, для якої характерна постійна втома, що не зникає навіть після тривалого гарного відпочинку. Цей стан має ще чимало різних інших назв: хвороба системної непереносимості навантажень (ХСНН) та доброякісний міалгічний енцефаломієліт (МЕ/CFS), синдром поствірусної астенії, синдром імунної дисфункції. У клінічному плані відрізнити синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (термін, який досі окрім авторів статті ще ніхто не використовував для визначення такого стану постійної втоми) від сталої звичної назви синдрому хронічної втоми майже неможливо. Здається, що це одне й те саме захворювання, але тільки з різними назвами. Тому звернімося спочатку до історії виникнення самої назви такої хвороби як синдром хронічної втоми.
Історичні відомості. Синдром хронічної втоми – діагноз, який добре відомий із спеціальної медичної та науково-популярної літератури, а останнім часом – і з мережі інтернет, про який написано безліч статей та книжок. СХВ розглядають як стан постійного виснаження, втрати працездатності та швидкої втоми, що негативно впливає на якість життя, триває понад пів-року і супроводжується численними суглобовими, інфекційними, неврологічними, психічними та іншими симптомами. Перед початком захворювання СХВ у більшості пацієнтів спостерігається висока працездатність та професійна успішність. Наголошують, що СХВ - гетерогенне захворювання, яке реалізується за різними патофізіологічними механізмами, але маніфестує схожими симптомами. Походження СХВ частіше залишається незрозумілим і супроводжується низкою супутніх симптомів. Тактика ведення таких пацієнтів включає підтвердження його непрацездатності, лікування певних клінічних проявів, а у деяких пацієнтів - проведення когнітивно-поведінкової терапії та програми фізичних вправ з поетапним збільшенням навантажень.
Захворювання отримало таку назву після локального спалаху, який оцінили як епідемію, в штаті Невада (США) в 1984 році. Доктор Поль Чейні, який практикував в невеликому містечку Інклайн-Віллідж, розташованому на березі озера Тахо, зареєстрував більше 200 випадків цього захворювання. Хворі відчували сонливість, супутню депресією, погіршення настрою, біль в м'язах та м'язову слабкість, лихоманку. У них виявляли вірус Епштейна-Барр або антитіла до нього, але одночасно і до інших герпесвірусів - HSV, VZV, CMV. Чи була причиною захворювання саме вірусна інфекція або щось інше, наприклад, погана екологічна обстановка, так і залишилося нез'ясованим. Схожі спалахи захворювання спостерігалися і раніше: у Лос-Анджелесі в 1934 році, в Ісландії в 1948 році, в Лондоні в 1955 році, у Флориді в 1956 році. Синдром не обмежується будь-якими географічними або соціально-демографічними групами. У США на синдром хронічної втоми страждають близько 10 хворих на 100 тисяч населення, а у Австралії в 1990 році захворюваність була ще вищою: 37 осіб на 100 тисяч населення. При цьому відзначають, що жінки страждають СХВ в середньому в три рази частіше ніж чоловіки, а середню вікову категорію хворих складають люди у межах 40-60 років.
Незважаючи на те, що приблизно 25 % осіб вважають себе хворими на синдром хронічної втоми, тільки близько 0,5-1,0 % людей насправді мають ознаки, що відповідають критеріям CХВ. Поширеність СХВ в дорослій популяції становить 0,006-3%. Хоча термін СХВ був вперше публічно використаний в 1988 році, цей розлад, який супроводжувався хронічною втомою було описано принаймні ще з середини 1700-х років, але знов таки під різними іншими назвами: загальне нездужання, неврастенія, хронічний бруцельоз, нейроциркуляторна дистонія тощо. СХВ найбільш часто описувався серед жінок молодого і середнього віку, однак були зареєстровані випадки у всіх вікових категоріях, включно з дітьми, і у представників обох статей.
Кожній людині знайоме відчуття втоми, яке зазвичай сприймається як цілком нормальна реакція організму на різні зовнішні чинники, що впливають на наш фізичний, емоційний та психічний стан. Але якщо втома не проходить тижнями, особливо після гарного омріяного відпочинку, а, навпаки, з кожним днем посилюється, є велика ймовірність, що це не просто перевтома, а саме патологічний стан. Хтось підрахував, що приблизно кожен п'ятий дорослий пацієнт (10-25 %), що звертається взагалі за медичною допомогою, скаржиться на тривалу втому. У випадках неможливості пояснити втому певним захворюванням припускають, що це може бути саме синдром хронічної втоми.
Термінологія. Згідно з попередньою МКХ-10 (була схвалена на 43 сесії ВООЗ в травні 1990 р.), СХВ розглядали в низці неврологічних захворювань (G93). Поряд з СХВ виділяють його вторинні форми при деяких неврологічних патологічних станах. Хронічна втома супроводжує такі хвороби як розсіяний склероз, хвороба Паркінсона, захворювання переднього мотонейрона, хронічна ішемія мозку, інсульт, постполіо-синдром (Post-polio syndrome - PPS) та інші. Причому досить часто саме втомлюваність є основною скаргою пацієнтів. В основі вторинних форм СХВ, як вважають, лежить безпосереднє ушкодження центральної нервової системи і вплив інших чинників, опосередковано пов'язаних з основним захворюванням. Наприклад, депресивний розлад, який не рідко виникає на тлі будь-якого неврологічного захворювання.
Вперше термін і визначення СХВ були представлені американськими вченими в 1988 році. У 1994 р. була проведена ревізія дефініції СХВ і вже в оновленому вигляді вона набула статусу міжнародної. Згідно визначення 1994 р. потрібно як мінімум 6 місяців незрозумілої втоми, що не зникає та не полегшується після відпочинку і в значній мірі обмежує рівень повсякденної активності. На додаток до втоми, що триває не менше 6-місячного періоду, повинні бути присутніми чотири або більше з 8 таких симптомів:
• порушення пам'яті або концентрації уваги;
• фарингіт;
• хворобливі при пальпації шийні або пахвові лімфовузли;
• болючість або скутість м'язів;
• біль у суглобах (без почервоніння або набрякання);
• рецидивуючий головний біль або зміна його якості (типу, важкості);
• сон, що не приносить відчуття відновлення (свіжості, бадьорості);
• посилення втоми аж до знемоги після фізичного або розумового зусилля, яка триває понад 24 год.
Етіологія. Етіологія СХВ до теперішнього часу залишається достеменно невідома. Для цього захворювання не встановлені певні ані інфекційні, ані гормональні, ані імунологічні, ані психіатричні причини. Не було остаточно доведено, що серед багатьох інфекційних агентів, запропонованих в якості збудників даного захворювання, ні вірус Епштейна-Барр, ні цитомегаловірус, ні хвороба Лайма, ні кандидоз, ні безліч інших потенційних інфекційних чинників, що розглядали на цю роль, дійсно існує безпосередній та єдиний збудник СХВ. Алергічні маркери та імуносупресія також не встановлені. Велика роль, яку відводили дефіциту макро- і мікронутрієнтів, харчовій алергії, надмірним фізичним та психічним навантаженням, вірусним інфекціям та ще багато чому іншому досі не знайшла свого переконливого підтвердження.
Деякі дослідники також вважають, що причиною СХВ може стати зміна балансу бактерій в кишківнику. За даними Колумбійського університету (Нью-Йорк, США), у 90 % людей, що мають СХВ, виникає синдром роздратованого кишківника. А у 80 % з них спостерігається відхилення в змісті наступних семи кишкових бактерій: Faecalibacterium, Roseburia, Dorea, Coprococcus, Clostridium, Ruminococcus, Coprobacillus. На думку деяких інших авторів, СХВ є наслідком тільки психіатричної патології: соматизованих розладів, «великих» або атипових депресій. Зроблені припущення, що виникнення синдрому хронічної втоми пов'язано з розвитком неврозу центральних регуляторних центрів вегетативної нервової системи, який обумовлений пригніченням діяльності зони, що відповідає за гальмівні процеси. Хоча, як відомо, окремих зон, що відповідають за процеси збудження та гальмування у нервовій системі, не існує.
У 2009 році вчені з США стали авторами статті, в якій було описано вплив на організм людини «вірусу синдрому хронічної втоми», що вражає мишей. Через кілька років ці дані піддалися спростуванню, оскільки в крові досліджуваних хворих людей виявити вірус не вдалося. Однак нещодавно інші біологи оголосили про свої результати. Їх висновок доводив наявність якогось невідомого раніше вірусу в крові хворих: він, ніби, з'являється, коли імунна система знаходиться в стані постійної напруги.
У січні 2016 року група британських вчених оприлюднила своє дослідження, згідно з яким вірус синдрому хронічної втоми таки існує, і до інфікування ним особливо схильні підлітки. На думку фахівців, більше двох відсотків підлітків Великої Британії мають синдром хронічної втоми. Характерними симптомами цього захворювання є безсоння, втома, головний біль і часті спазми.
За відсутністю іншого, все ж найбільш переконливою на даний час визнають інфекційну, а саме вірусну теорію походження СХВ. Відповідно до цієї теорії, тригерними факторами СХВ можуть виступати вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, вірус герпесу 6 типу, вірус Коксакі, вірус гепатиту C, ентеровіруси і ретровіруси. Дебют СХВ нерідко пов'язаний з гострим респіраторним грипоподібним захворюванням з лихоманкою. Переконливими вважають так само дані про високу частоту виявлення герпесвірусів і ознак їх реактивації у хворих на СХВ. Повністю не виключають можливість існування досі не ідентифікованого вірусу (найімовірніше, з групи герпес-вірусів), що викликає СХВ, в той час як інші відомі віруси (EBV, CMV, HHV-6 та ін.) можуть відігравати лише вторинну роль, реактивуючись на тлі порушень імунного статусу і підтримуючи їх.
До інших неінфекційних причин синдрому хронічної втоми у різні часи та різні спостерігачі ще відносили:
• хронічні захворювання, що викликають порушення в роботі імунної системи;
• психологічні і психічні розлади - часті депресивні стани, відчуття тривоги і страху, регулярні стреси;
• неправильний спосіб життя - дефіцит сну, тривале перенапруження, недостатня інсоляція та/або нестача свіжого повітря, гіподинамія, нераціональний режим дня;
• порушення харчування: голодування/недоїдання або переїдання, неповноцінне харчування (гіпо- або авітаміноз, нестача макро- та мікроелементів);
• фактори навколишнього середовища - у жителів мегаполісів ризик виникнення синдрому хронічної втоми вище, ніж у інших, так як забруднене довкілля впливає на загальний стан організму;
• фактор незбалансованого емоційно-інтелектуального навантаження у людей з підвищеною відповідальністю при виконанні трудової діяльності: медичні працівники, авіадиспетчери, оператори залізничного транспорту та т.ін.
Патогенез.
У численних повідомленнях вказують на те, що при СХВ спостерігаються як кількісні, так і функціональні незначні імунологічні порушення. Серед об'єктивних показників описують зниження імуноглобулінів G (IgG) за рахунок перш за все G1- і G3-класів та появою аномального IgG, числа лімфоцитів з фенотипом CD3 і CD4, природних кілерів, підвищення рівня циркулюючих комплексів та антивірусних антитіл різного типу, підвищення β-ендорфіну, інтерлейкіну-1 та інтерферону, а також фактора некрозу пухлини, низький рівень гамма-інтерферону у відповідь на дію мітогенів. У більшості хворих СХВ виявлено зменшення числа і/або зниження функції природних кілерів. Таким чином, вважають, що зміна фенотипу імунокомпетентних клітин і дисфункція природних кілерів – загальний прояв СХВ. Також як фактори патогенезу обговорюють: підвищене утворення молочної кислоти у відповідь на фізичне навантаження, порушення транспорту кисню до тканин, зниження числа мітохондрій і їх дисфункція у хворих СХВ. Однак нічого із виявлених відхилень не забезпечує адекватної сенситивності і специфічності для визначення СХВ. Проте вони, як вважають, все ж таки підкреслюють фізіологічну законність існування СХВ.
У родичів пацієнтів з СХВ спостерігається підвищений ризик розвитку синдрому, що передбачає наявність генетичного компонента або загальної схильності до впливу екопатогених факторів. У нещодавно проведених дослідженнях виявлені деякі генетичні маркери, з якими може бути пов'язана схильність до СХВ. Ряд дослідників вважають, що етіологія синдрому в кінцевому рахунку може бути багатофакторною, включаючи і генетичну схильність, і вплив мікробів, а також токсинів та інших фізичних агентів і/або емоційних травм.
В окремих повідомленнях відзначають, що ступінь дефіциту L-карнітину прямо пов'язаний зі ступенем вираженості симптомів СХВ. Тобто, чим менше L-карнітину (і його ефірів) міститься в плазмі крові людини, тим нижче його працездатність і гірше самопочуття.
Клініка. Пік захворюваності СХВ приходиться на активний вік 40-59 років. Згідно існуючих спостережень жінки у всіх вікових категоріях більш схильні до цього захворювання і складають 60-85 % від усіх захворілих. Діти і підлітки хворіють СХВ значно рідше, ніж дорослі люди. До очевидних ознак СХВ відносять виражену патологічну втомлюваність навіть при виконанні елементарних навантажень і повсякденних обов'язків, дуже часто повне безсилля. Сон і відпочинок не приносять полегшення і не дають бажаної бадьорості. Суб'єктивно хворі можуть по-різному формулювати основну скаргу: «я відчуваю себе абсолютно втомленим», «в мене постійно не вистачає енергії», «я повністю виснажений», «я знесилений», «звичайні навантаження доводять мене до виснаження». Однак активне розпитування дозволяє зрозуміти, що пацієнти відокремлюють свої відчуття від звичайної м'язової слабкості або почуття зневіри.
Більшість пацієнтів суб’єктивно оцінюють свій фізичний стан перед захворюванням як гарний або навіть чудовий. Із анамнезу можна об’єктивно встановити, що перед початком захворювання СХВ вони відрізнялися високою працездатністю і були успішними у професіональному та особистому житті. Відчуття надзвичайної втоми з'являється раптово і зазвичай поєднується з грипоподібними симптомами. Захворюванню можуть передувати респіраторні інфекції, бронхіт, вакцинація, іноді - трансфузія крові. Рідше захворювання має градуйований початок, а іноді починається поволі протягом багатьох місяців. Після початку захворювання пацієнти помічають, що фізичні або розумові зусилля призводять до збільшення відчуття втоми. Багато недужих вважають, що навіть мінімальне фізичне зусилля призводить до значної втомлюваності і посилення інших симптомів, зокрема посилення головного болю, болючості у м'язах та/або суглобах, погіршення пам'яті та т.ін.
Больовий синдром характеризується дифузністю, невизначеністю, тенденцією до міграції больових відчуттів. Крім болю в м'язах, що інколи по інтенсивності може нагадувати фіброміалгічний синдром, і суглобах, пацієнти скаржаться на головний біль, біль в горлі, болючість лімфатичних вузлів, болі в животі. Імунні зміни включають хворобливі лімфатичні вузли, повторний біль в горлі, рекурентні грипоподібні симптоми, загальне нездужання, надмірну сенситивність до харчових продуктів і/або медикаментів, які раніше подібних реакцій не викликали.
На додаток до восьми основних симптомів (згідно Дефініції 1994 р. стосовно СХВ), які мають значення діагностичних критеріїв, пацієнти можуть відчувати і інші прояви, частота виникнення яких широко коливається. Частіше описують ортостатичну гіпотензію і тахікардію, епізоди пітливості, бліді шкірні покриви, мляві зіничні реакції, запори, прискорене сечовипускання (мікроурітація), порушення дихання (відчуття нестачі повітря, перешкоди в дихальних шляхах або біль при диханні). У багатьох пацієнтів відзначається порушення температурного гомеостазу: зазвичай температура тіла субфебрильна з добовими флуктуаціями та може супроводжуватися епізодами потіння, повторними ознобами. Ця категорія пацієнтів зазвичай метеозалежна та погано переносить екстремальні зміни температури навколишнього середовища (холод, спеку).
Приблизно 85 % пацієнтів скаржаться на зниження концентрації, уваги, ослаблення пам'яті, але рутинне нейропсихологічне обстеження не виявляє дефіциту пізнавальної функції. Порушення сну представлені різними симптомами: труднощі засипання, переривчастий нічний сон, денна сонливість, в той же час полісомнографія має варіабельні результати. В цілому клінічно рекомендують відрізняти втомлюваність від сонливості і враховувати, що сонливість може як супроводжувати синдром хронічної втоми, так і бути симптомом різних інших захворювань, наприклад, синдрому сонних апное.
Майже у всіх пацієнтів з СХВ розвивається соціальна дезадаптація. Приблизно третина пацієнтів не може працювати і ще третина вважає за краще часткову професійну зайнятість. СХВ часто супроводжується депресією. Середня тривалість захворювання складає 5-7 років, але може тривати понад 20 років. Часто захворювання перебігає хвилеподібно, періоди загострення (погіршення) захворювання чергуються з періодами відносно гарного самопочуття. У більшості пацієнтів спостерігаються часткові або повні ремісії, але захворювання зазвичай повертається.
Синдром хронічної втоми назагал має мінливу клінічну картину, у зв’язку з чим визначити якісь його конкретні симптоми досить важко. Все ж таки лікарі виділяють такі наступні найбільш типові клінічні ознаки:
• відсутність відчуття відпочинку після повноцінного нічного сну;
• головний біль, що часто повертається без видимих на те причин;
• підвищена сонливість в денний час доби;
• неможливість швидко заснути навіть після напруженої фізичної праці;
• невмотивоване роздратування;
• безпричинний поганий настрій;
• часті інфекційні захворювання;
• алергічні реакції;
• зниження пам'яті та здатності до концентрації уваги;
• фарингіт;
• запалені лімфатичні вузли на шиї і/або в пахвовій області;
• незрозумілий м'язовий біль.
Діагноз. Незважаючи на те, що усе здається дуже просто – хронічна втома вона і є хронічною втомою, іноді СХВ важко діагностувати, тому що його симптоми схожі з симптомами безлічі інших захворювань. Критерієм постановки діагнозу СХВ, згідно Дефініції 1994 р. стосовно СХВ, є хронічна перевтома, що триває 6 місяців і довше, і 4-8 головних симптомів. СХВ може бути поставлений тільки після виключення альтернативних соматичних і психічних причин.
Діагноз ставиться за характерними ознаками з історії хвороби в поєднанні з результатами стандартного фізикального обстеження і загальноприйнятих лабораторних аналізів. Іноді може бути корисним застосування критеріїв для виявлення захворювання, але, головним чином, вони є засобом для епідеміологічних досліджень і в меншій мірі повинні застосовуватися до окремих пацієнтів.
Незважаючи на існуванні різних думок стосовно причин виникнення СХВ та механізмів його розвитку, усі фахівці, що вивчали цю проблему, єдині в одному: СХВ дійсно існує і не є симуляцією хвороби (умисним симулюванням симптомів). У 2019 р. ВООЗ визнав збереження та навіть підвищення в останні роки актуальності проблеми СХВ та рекомендував провести додаткові дослідження та спостереження для встановлення більш чітких механізмів виникнення та розвитку цього патологічного стану.
Матеріали та методи.
Історія виникнення нових діагностичних термінів.
На протязі більш як 11 років (з 2009 по 2020 роки) під нашим наглядом і лікуванням знаходилися більш ніж 5 тисяч пацієнтів з діагнозом синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ). Діагностичний термін СХБІ та інші дотичні до цього діагнозу нові терміни почали використовувати з лютого 2009 р., коли вперше був встановлений цей діагноз (1), але остаточне їх розуміння, тлумачення та формулювання відбувалося на протязі усього періоду спостережень. До групи статистичної обробки результатів спостереження за методом випадкової вибірки були включені 4500 імунокомпетентних (за ознакою відсутності ВІЛ/СНІД) осіб. Дітей від грудного віку до 14 років було 2160 (48 %), дорослих (до 80 років) - 2340 (52 %), що не збігається з існуючими повідомленнями про переважне виникнення синдрому хронічної втоми у дорослих. Серед дорослих чоловіків було 1287 (55 %), жінок – 1053 (45 %), тобто СХБІ жінки хворіли навіть трохи рідше за чоловіків на відміну від відомої інформації, що СХВ жінки хворіють набагато частіше (60-85 %). Хворіли зазвичай люди найбільш працездатного віку: серед дорослих більше половини були у віці від 30 до 50 років - 1240 осіб (53 %), що майже співпадає з піком вікової захворюваності на СХВ, який, за повідомленнями, припадає на активний вік 40-59 років. З попередньо встановленим діагнозом СХВ до клініки звернулися майже третина дорослих, яким після обстеження у клініці він був змінений на СХБІ. Дітям майже у всіх випадках діагноз СХБІ був первинно встановленим при огляді та обстежені у клініці, що пояснює дуже малий статистичний відсоток реєстрації СХВ у дітей, який зазвичай маскується під іншими діагнозами. Не було встановлено залежності виникнення СХБІ від перебування у будь-яких групах ризику, професії, місця проживання, соціального статусу, спадкоємності та генетичної залежності.
Про те була встановлена чітка залежність виникнення СХБІ від попереднього прийому антибіотиків: із анамнезу 4050 пацієнтів (90 %), дітей та дорослих з’ясувалося, що їм неодноразово призначали антибіотики з різним механізмом протимікробної дії. При цьому майже у двох третин дорослих перші перенавантаження організму антибіотиками відбувалися ще в дитинстві частіше у зв’язку з частими застудними захворюваннями та їх гнійно-запальними ускладненнями. Ці обставини дозволяли припускати первинне утворення вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках (нефродисбактеріоз), яке ставало головною причиною подальшого виникнення СХБІ, зазвичай ще в віддаленому анамнезі. Окремі діагностично не верифіковані симптоми (інтоксикаційні тіні під очима, постійно підвищена пітливість, етіологічно не визначена анемія та т.ін.) відображали подальше багаторічне жевріння нефродисбактеріозу з наступним клінічно сформованим дебютом СХБІ вже в дорослому віці після якогось провокуючого фактору.
Майже у третині випадків таким фактором знову ж таки був прийом антибіотиків, які призначали зазвичай або після виникнення напередодні за 1-2 місяці грипоподібного стану, з яким дуже часто раніше пов’язували і виникнення СХВ, або за інших причин. Але в переважній більшості випадків при поглибленому вивченні анамнестичних даних стосовно такого грипоподібного стану з’ясовувалося наступне. За такими основними ознаками як майже повна відсутність катаральних симптомів з нежиттю та кашлем, діагноз «грипу», встановлений влітку, лихоманка до 39 °С і вище, що могла тривати майже моносимптомно від 3-4 до 7-10 діб та деякими іншими - пацієнти не мали проявів «грипу» чи «ГРВІ». То хибний діагноз, під яким маскувалася типова для СХБІ фебрильна атака, що зазвичай могла бути першим клінічно маніфестним проявом майже латентного довготривалого перебігу нефродисбактеріозу.
Наразі прийшов, мабуть, час взагалі зупинитися на передісторії виникнення таких термінологічних та діагностичних понять як синдром хронічної бактеріальної інтоксикації, нефродисбактеріоз та деяких інших, походження яких у чомусь мало певне таємниче та загадкове забарвлення. Тому варто пояснити як це відбувалося.
Тривалий час виникнення СХВ інфекційного походження, починаючи з першого спалаху в 1984 році в містечку Інклайн-Віллідж, з найбільшою ймовірністю пов’язували з хронічною Епштейна-Барр вірусною інфекцією. Клінічні прояви хронічної EBV-інфекції на протязі останніх майже 30 років різні автори в різних джерелах описують у літературі майже одностайно наступним чином, ототожнюючи їх, по суті, з клінікою синдрому хронічної втоми. «Хронічна активна EBV-інфекція характеризується тривалим рецидивним перебігом і наявністю клінічних та лабораторних ознак вірусної активності. Пацієнтів турбує тривалий субфебрилітет, слабкість, пітливість, нерідко - біль в м'язах і суглобах, наявність шкірної висипки, кашель, утруднене носове дихання, дискомфорт і біль в горлі, болі та важкість у правому підребер'ї, раніше нехарактерний для даного хворого головний біль, запаморочення, емоційна лабільність, депресивні розлади, порушення сну, зниження пам'яті, уваги, інтелекту, працездатності. Часто спостерігаються збільшення лімфовузлів, гепатоспленомегалія різного ступеня вираженості. Нерідко ця симптоматика має хвилеподібний характер».
Також звертають увагу на появу частих переважно бактеріальних інфекцій носоглотки, дихальних шляхів, шкіри, шлунково-кишкового тракту, геніталій, сечовидільної системи, які на тлі звичайної у таких випадках терапії антибіотиками або повністю не проходять, або дуже швидко повертаються. Відмічають, що нерідко зазначений стан розвивається після перенесеної ангіни, ГРЗ, грипоподібного захворювання невстановленої етіології. Наголошують, що характерними для цього варіанту хронічної EBV-інфекції також є стійкість і тривалість симптоматики - від шести місяців до 10 років і більше. Із лабораторних (непрямих) ознак вірусної активності посилаються на відносний і абсолютний лімфомоноцитоз, наявність невеликої кількості атипових мононуклеарів, рідше моноцитоз і лімфопенію, в ряді випадків - анемію і тромбоцитопенію або навіть панцитопенію. Повідомляють, що при повторних ПЛР-обстеженнях виявляють EBV в слині і/або в лімфоцитах периферичної крові, не уточнюючи при цьому, на жаль, пропорціональне співвідношення цих знахідок та кількість виявлених копій вірусної ДНК. Попереджають, що тільки у разі «стійкого придушення вірусної реплікації» вдається досягти тривалої ремісії у більшості пацієнтів. І, нарешті, констатують, що, як правило, повторні поглиблені обстеження, що проводять у більшості цих пацієнтів з СХВ, не дозволяють виявити інших етіологічних причин їх поганого стану, окрім хронічної EBV-інфекції.
Треба зауважити, що тривалий час етіологічну роль EBV-інфекції у виникненні СХВ доводили на підставі визначення у хворих з хронічною втомою методом ІФА антитіл до цього вірусу, а особливо – у «високих» титрах. Ця загальнопоширена думка та оцінка можливої ролі хронічної EBV-інфекції у виникненні певних патологічних станів у людини, у тому числі СХВ, була сформульована багато десятирічь тому. Але дуже часто зберігає таке ж саме хибне тлумачення «фахівцями» у галузі вірусів герпесу та зокрема EBV-інфекції не тільки лікарями практичної ланки, а навіть працівниками та професорами відповідних кафедр медичних університетів та профільних науково-дослідних інститутів, й досі. Хоча, треба визнати, що так спочатку 25 років тому вважали і ми, коли, орієнтуючись на світовий досвід у цьому питанні, починали поглиблене вивчення клінічних проявів хронічної EBV-інфекції, відштовхуючись від лабораторного підтвердження діагнозу. Тому і не дивно, що нове клінічне бачення та діагностичне тлумачення синдрому хронічної втоми теж почалося з переоцінки ролі вірусу Епштейна-Барр у виникненні цього захворювання.
Так, все почалося саме з вірусу Епштейна-Барр.
Спочатку у 1999 р. нами було остаточно доведено, що рівні/титри антитіл класу IgG при хронічних вірусних інфекціях, у тому числі – при хронічній персистенції EBV, незалежно від ступеня їх підвищення не підтверджують активність вірусу та його етіологічну роль у виникненні певного захворювання, а тому не можуть бути підставою для призначення противірусної терапії та критерієм ефективності такого лікування (2). У 2002 р. було остаточно визначено, що рівень інфікування вірусом Епштейна-Барр в Україні є найвищим серед інших вірусів герпесу і коливається від 46,5 % до 79,4 % у дітей різних за віком груп до 94,2 % - у дорослих (3). Тому сам факт присутності антитіл класу IgG до EBV, частота виявлення яких серед дорослих в Україні за наступні 10 років підвищилася до 98 %, свідчить лише про хронічне інфікування EBV та не може бути підтвердженням етіологічної ролі цього вірусу у виникненні СХВ та інших патологічних станів. Крім того, на підставі серологічного обстеження на протязі 1997-2001 років 911 пацієнтів з хронічною EBV-інфекцією було наголошено, що поняття «серологічно активний профіль», що начебто повинно було підтверджувати її активну стадію, взагалі не існує (3). Тому єдиним критерієм реплікативної активності вірусу було визнано ПЛР-дослідження на EBV одночасно крові та слини. На протязі 2000-2001 років реплікативну форму хронічної EBV-інфекції було встановлено у 230 пацієнтів, на підставі чого навіть була складена оригінальна таблиця «Клінічні діагнози та патологічні стани пацієнтів з реплікативними формами хронічної EBV-інфекції», яка налічувала більше 20 діагнозів та симптомів, та проліковані перші 44 хворих на СХВ (4).
Але надалі нас чекав підступ та розчарування.
Спочатку проводили ретельне обстеження пацієнтів з СХВ на хронічну EBV-інфекцію. А потім, після ПЛР-підтвердження її реплікативної стадії, проводили різнобічне відповідне лікування, використовуючи найсучасніші на той період противірусні засоби, розроблюючи різні схеми такого лікування з включенням препаратів на основі ацикловіру, ганцикловіру, фамцикловіру, рекомбінантних інтерферонів, специфічних імуноглобулінів та т.ін. До 2004 року включно в клініці Вітацелл були проліковані з діагнозом синдрому хронічної втоми, асоційованого з хронічною EBV-інфекцією у стадії реплікативної активності, майже 400 дорослих чоловіків та жінок. У всіх пацієнтів методом ПЛР була виявлена у різній кількості вірусна ДНК у слині, а приблизно у 5 % - навіть в крові, що, начебто, беззаперечно підтверджувало такий діагноз. Після лікування, яке в більшості випадків проводили у стаціонарних умовах з введенням ацикловіру або навіть ганцикловіру внутрішньовенно, майже у всіх випадках вдалося добитися, як наголошували наші колеги, «стійкого придушення вірусної реплікації». Пацієнти навіть відмічали поліпшення свого самопочуття та загального клінічного стану. Складно зараз сказати, було то поліпшення насправді, чи так тільки здавалося. Але…
Так, зрозуміло, що з’явилося це саме «але»: багато пацієнтів почали повертатися з тими ж самими скаргами, як і до першого лікування. До першого, бо більш як у 50 випадках приводили другий курс, а у деяких особливо завзятих чи наляканих пацієнтів – навіть три курси противірусного лікування, на якому вони самі і наполягали. На жаль, з тим самим обмеженим позитивним клінічним результатом або навіть з його повною відсутністю. Хоча все робили з урахуванням усіх існуючих на той час рекомендацій по обстеженню та принципам лікування таких пацієнтів. Шкода, та треба було з цим «але» щось робити.
Забігаючи наперед, треба зазначити, що на підставі результатів ПЛР-обстеження на EBV більш ніж 5500 імунокомпетентних дітей та дорослих з діагнозом хронічної EBV-інфекції, отриманих за останні 12 років в клініці Вітацелл та в Клініці Маркова, була остаточно доведена нікчемна або навіть взагалі відсутня роль цього вірусу у виникненні синдрому хронічної втоми. Більш того, зараз можна також наголошувати, що у імунокомпетентних осіб без ВІЛ/СНІД хронічна EBV-інфекція загальних клінічних проявів майже не має та тільки в окремих обмежених за кількістю випадках могла проявлятися клінічно лише в локальних формах, таких як етіологічно асоційовані з EBV увеїти, неспецифічний виразковий коліт, деякі рідкісні форми гематологічних та онкологічних захворювань, можливо інше. Про це сьогодні свідомо вимушений писати лікар, який 20 років тому склав таблицю клінічних проявів хронічної EBV-інфекції та писав наступне: «Хронічна EBV-інфекція... є багатоликим захворюванням з майже універсальним ураженням різних органів і систем, що проходить під різними масками інших діагнозів» (4). Так час та клінічний досвід вносять свої корективи в наші сьогоднішні уявлення про деякі розповсюдженні хвороби, віруси та патологічні стани, що вони викликають, які ще 25 років тому здавалися геть сталими.
На протязі наступних 5 років (з 2005 р.) навіть позитивні по ПЛР-тестам форми хронічної EBV-інфекції з підтвердженою стадією реплікативної активності вірусу у пацієнтів з симптомами СХВ противірусними препаратами більш не лікували – однак не допомагають. Тим паче, що в процесі спостережень було доведено, що до 25 % дітей та 20 % дорослих майже постійно виділяють вірус зі слиною, залишаючись при цьому клінічно здоровими. Більше того, при постійному використанні в Клініці Маркова кількісних тест-систем ПЛР на визначення ДНК EBV з досить низьким порогом чутливості (на рівні 500 копій ДНК/мл) дуже часто у пацієнтів з встановленою дуже великою кількістю копій ДНК EBV в слині від рівня 500 тисяч до кількох мільйонів (в поодиноких випадках – більше 50 млн копій ДНК/мл) будь-які клінічні прояви EBV-інфекції були взагалі відсутні. А позитивні результати ПЛР-тестів через декілька тижнів взагалі без усякого лікування знижувалися до незначної кількості копій або навіть ставали повністю негативними.
Тобто при цій інфекції широко розповсюджено здорове вірусовиділення зі слиною за рахунок якого відбувається майже 100-відсоткове проепідемічування населення. Тим більше, навіщо призначати таке лікування, якщо сам лікар перестав вірити в його успіх? То як в цей успіх може повірити пацієнт? Так отож.
Світло в кінці тунелю побачили тільки у 2009 році. Вже складно наразі пригадати, звідки воно прийшло, хто був тим першим пацієнтом та як взагалі спало на думку таке робити. А зробили те, що доти, та мабуть й досі, ніхто з лікарів у пошуках причин того інколи просто жахливого стану, у якому опиняються багато дітей, жінок і чоловіків з діагнозом СХВ на тлі хронічної EBV-інфекції, ніколи не призначав і не робив. Не зважаючи на те, що такі недужі вже проходили десятки, а деякі - сотні самих різних лабораторних та інструментальних досліджень, інколи – ну просто дивовижних.
Зробили елементарні бакпосіви сечі. І не просто сечі, а саме теплої сечі, що, за нашими даними, в 2,5-2,7 разів само по собі підвищувало чутливість методу та вірогідність позитивного результату бактеріологічного дослідження, а тут ще й тричі – три дні поспіль. І почали таке робити спочатку усім без винятку пацієнтам з ознаками СХВ, а згодом – і багатьом іншим з хронічними рецидивними вірусними і бактеріальними захворюваннями та незрозумілими або недовизначеними у етіологічному плані патологічними станами. І таки знайшли відповідь на це непросте питання, що поставило саме життя.
А відповідь виявилася дуже простою (так часто буває). Із сечі почали масово виділяти начебто сапрофітні бактерії - наших довічних супутників. Бактерії, які повинні були би природно жити у нашому кишківнику і плідно там працювати, забезпечуючи людині життя. Але які, мабуть помилково, але цілеспрямовано заселилися у нирках. Найчастіше це були ентерококи та ентеробактерії – кишкова паличка, клебсієли, протеї, ентеробактери, морганели, ацинетобактери, гафніі, серації та інші, у зовсім непоодиноких випадках – стафілококи та стрептококи, рідше – нозокоміальна синьогнійна паличка.
Отаке товариство. З’ясувалося, що переживаючи певний тривалий час в нирках, нерідко ще з раннього дитячого віку, зазвичай – після неодноразового вживання антибіотиків, ці бактерії спочатку не заподіюють локальних запальних процесів типу пієлонефриту, але можуть визивати дуже важку та виснажливу інтоксикацію організму. Можливо, це відбувається за рахунок початково низької вірулентності бактерій та/або збереження захисної бар’єрної функції місцевого імунітету слизових оболонок нирок. Саме вони призводили до виникнення інтоксикації, що мала всі клінічні ознаки СХВ, але яку, у сталому понятті цього слова, ніколи з хронічною втомою не пов’язували. Так у 2009 році в нашій термінології уперше з’явилися два нових раніше невідомих діагнози: нефродисбактеріоз та синдром хронічної бактеріальної інтоксикації, до остаточного розуміння та тлумачення яких пролягав шлях клінічних спостережень та роздумів тривалістю у 10 років. Наразі під цими термінами розуміємо наступне.
Це не кінець. Далі буде.
Висновки.
1. Встановлено існування такого клінічно та нозологічно окремого самостійного захворювання як синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ), який досі перебігає під маскою діагнозу міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS).
2. СХБІ розвивається на тлі вогнища хронічної бактеріальної зазвичай локально безсимптомної інфекції у нирках, яке отримало назву нефродисбактеріозу, та пов’язане зазвичай з важким бактеріальним ендотоксикозом, підтвердженим відповідним токсикологічним дослідженням крові, про що піде мова у Повідомленні 8.
3. Під наглядом у 2009-2020 роках у клініці Вітацелл та Клініці Маркова (Київ, Україна) знаходилися 4500 імунокомпетентних (за ознакою відсутності ВІЛ/СНІД) пацієнтів з діагнозом СХБІ, серед яких дітей було 2160 (48 %), дорослих - 2340 (52 %), що не співпадало з існуючими повідомленнями про переважне виникнення синдрому хронічної втоми (СХВ) у дорослих. Серед дорослих чоловіків було 1287 (55 %), жінок – 1053 (45 %), тобто СХБІ жінки хворіли навіть трохи рідше за чоловіків на відміну від відомої інформації, що СХВ жінки хворіють набагато частіше (60-85 %).
4. Не було встановлено залежності виникнення СХБІ від перебування у будь-яких групах ризику, професії, місця проживання, соціального статусу, спадкоємності та генетичної залежності. Тобто жодного разу два чи більше членів однієї родини не зверталися з аналогічними скаргами, хоча при детальному клінічному розпитування спільні симптоми все ж таки були виявлені. Це однак не мало ніякого відношення до спадкоємності, а відображало розвиток нефродисбактеріозу на тлі майже суцільного призначення різним пацієнтам антибіотиків.
5. Був встановлений чіткий зв’язок між виникненням нефродисбактеріозу і СХБІ та попереднім прийомом антибіотиків: із анамнезу 4050/4500 (90,0 %) пацієнтів було з’ясовано, що їм призначали і вони зазвичай неодноразово приймали раніше антибіотики різних груп. При цьому майже у двох третин дорослих перші перенавантаження організму антибіотиками відбувалися ще в дитинстві частіше у зв’язку з частими простудними захворюваннями та їх гнійно-запальними ускладненнями. Майже у третині випадків виникнення або загострення симптомів СХБІ також відбувалося після прийому напередодні (від декількох тижнів до 1-2 місяців) саме антибіотиків.
6. На підставі результатів раніше проведених ПЛР-обстеження на EBV більш ніж 5500 імунокомпетентних дітей та дорослих з діагнозом хронічної EBV-інфекції, отриманих за останні 12 років (2009-2020), наголошено про нікчемну або навіть взагалі відсутню роль цього вірусу у виникненні синдрому хронічної втоми. Акцентовану увагу на наявність здорового вірусовиділення EBV зі слиною майже у чверті хронічно інфікованих дітей та 20 % дорослих, які залишаються при цьому клінічно здоровими і взагалі не потребують противірусного лікування.
ЛІТЕРАТУРА
1. Марков И.С. Клинические дневники доктора Маркова. – Киев: Издательство «АртЭк», 2011. - 360 с.
2. Марков И.С., Маркова Е.И. Сравнительный анализ современных методов лабораторной диагностики (ИФА, ПЦР) TORCH-инфекций // Лабораторная диагностика. – 1999. - №3. С. 43-47.
3. Марков И.С. Лабораторная диагностика Эпштейна-Барр вирусной (EBV) инфекции // Здоровье женщины. – 2002. - №1. – С.101-109.
4. Марков И.С. Клиника и лечение хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции // Репродуктивное здоровье женщины. – 2002. - №1. – 102-111.
