Хронічний вірусний гепатит В (HBV-інфекція)

Локальні ІННОВАЦІЙНІ ПРОТОКОЛИ

обстеження і лікування в клініці «Вітацелл» і «Клініці Маркова».

Протокол №25. Хронічний вірусний гепатит В (HBV-інфекція).

Вірусний гепатит В є антропонозним вірусним захворюванням людини, яке викликає збудник з вираженими гепатотропними властивостями - вірус гепатиту B (ВГВ або HBV) з сімейства гепаднавірусів. Головний маркер ВГВ - поверхневий антиген, був відкритий ще в 1964 році американським лікарем і вірусологом Барух Самуелем Бламбергом при вивченні зразків крові австралійського аборигена, який отримав в подальшому за дослідження гепатиту B Нобелівську премію з фізіології та медицини в 1976 році. Тому тривалий час цей антиген так і називали австралійським антигеном.

Структура вірусу гепатиту В.

Виділяють 10 генотипів вірусу: A, B, C, D, E, F, G, H, I і J. Відмінності між генотипами становлять понад 8%. Генотипи A і D поширені повсюдно; генотипи C і B характерні для Південно-Східної Азії і Японії. Генотип Е поширений переважно в Африці. Генотип F був знайдений серед корінного населення Південної Америки і на Алясці. Генотип G спорадично зустрічається в різних частинах світу, зокрема в Сполучених Штатах Америки і у Франції. Генотипи Е і G характеризуються низькою варіабельністю в послідовності нуклеотидів в геномі, в порівнянні з іншими генотипами.

Генотипи вірусу гепатиту B можуть володіти різними біологічними властивостями. Останнім часом все більшого значення надається генотипу вірусу в клінічних аспектах течії вірусної інфекції, а також чутливості до антивірусних препаратів. На сьогоднішній день встановлено, що інфекція, викликана вірусом гепатиту B генотипів В і С, корелює з пошкодженням печінки; а інфекція, зумовлена вірусом гепатиту B генотипу А, ефективно виліковується терапевтичними методами з використанням інтерферону.

Віріон (вірус поза клітиною господаря) складається з нуклеопротеїду, капсиду і суперкапсиду. Капсид - ікосаедр розміром 28 нм, всередині якого міститься ДНК вірусу (нуклеопротеїд). До складу капсида входить основний білок ядра (HBcAg). Суперкапсид є ліпідною мембраною, в яку вбудовані молекули білка зовнішньої оболонки - поверхневого антигену (HBsAg). Діаметр вірусної частинки - 42 нм.

Геном вірусу гепатиту B являє собою одну дволанцюгову кільцеву ДНК довжиною близько 3200 нуклеотидів (довжина геному різна у різних ізолятів). Один з ланцюгів ДНК коротший за інший (її довжина становить 1700-2800 нуклеотидів). У геномі вірусу знайдено 4 гена: S, С, Р, X, що кодують відповідно HBsAg, HBcAg, полімеразу і білок-регулятор експресії генів. Крім того, там є регуляторні послідовності ДНК, відповідальні за синтез білків і реплікацію вірусу. Гени частково перекриваються, що обумовлює малий розмір геному. Відмінною особливістю геному вірусу гепатиту В є його висока інформаційна ємність (особливо на тлі того, що його ДНК є найменшою за розміром серед усіх відомих ДНК-вірусів).

Вірус гепатиту B має по меншій мірі 3 системи антиген-антитіло, які можуть бути досліджені і використані для етіологічної верифікації діагнозу: HBsAg - білок вірусної оболонки, який має сучасну назву поверхневого антигену, історичну - «австралійський» антиген, та антитіла до нього - анти-HBs; нуклеокапсид містить серцевинний (core) антиген HBcAg та антитіла до нього - анти-HBc-IgM, анти-HBc-IgG і інфекційний антиген HBeAg та антитіла до нього - анти-HBe. Для постановки діагнозу слід виявляти методом ІФА всі 6 зазначені серологічні маркери інфікування вірусом гепатиту B і ДНК вірусу (HBV-DNA) методом ПЛР з визначенням кількісного змісту вірусу.

Вірус відрізняється надзвичайно високою стійкістю до різних фізичних і хімічних факторів: низьких і високих температур (в тому числі кип'ятіння), багаторазового заморожування і відтавання, тривалому впливу кислого середовища. У зовнішньому середовищі при кімнатній температурі вірус гепатиту B може зберігатися до декількох тижнів: в плямах крові, на лезі бритви, кінці голки. У сироватці крові при температурі +30 °С інфекційність вірусу зберігається протягом 6 місяців, при температурі -20 °С - близько 15 років; в сухий плазмі - 25 років. Інактивується при автоклавуванні протягом 30 хвилин, стерилізації сухим жаром при температурі 160 °С протягом 60 хвилин, прогріванні при 60 °С протягом 10 годин.

Своєрідним паразитом вірусу гепатиту B, його сателітом є вірус гепатиту Д або дельта-вірус (HDV). Але цей вірус не може реплікуватися за відсутності HBV, оскільки синтез білків його зовнішньої оболонки неможливий без наявності в гепатоцитах вірусу гепатиту B. Таким чином, перехворіти гепатитом B можна і без дельта-інфекції, а ось навпаки зась. Приєднання HDV викликає в 30% випадків блискавичний (фульмінантний) гепатит з розвитком гострої печінкової недостатності і печінкової енцефалопатії, які стрімко наростають, що в 60% випадків призводить до летального результату. Однак загальний результат переходу гепатиту B в фульмінантну форму знаходиться в межах 0,4-1% випадків. Тому при позитивному результаті на HBsAg в обов'язковому порядку слід проводити діагностику дельта-інфекції. Лабораторна діагностика HDV ґрунтується на виявленні серологічних маркерів (імуноглобулінів IgМ і сумарних антитіл) і молекулярних методів (виявлення методом якісної ПЛР вірусної РНК). 

Епідеміологія.

За оцінками ВООЗ, близько 2 мільярдів людей у ​​всьому світі були інфіковані цим вірусом, хворіють понад 350 мільйонів. Джерелом інфікування є хворі як маніфестними, так і безсимптомними формами гострого та хронічного гепатиту В (ГВ).

Механізм передачі інфекції - парентеральний. Шляхи передачі: зараження відбувається природним (статевий, вертикальний та інтранатальний - від матері до дитини під час вагітності або під час пологів, побутовий горизонтальний) і штучним (парентеральним - при порушенні цілісності шкірних покривів і слизових оболонок та під час гемотрансфузій) шляхами. Вірус присутній в крові і різних біологічних рідинах - слині, сечі, спермі, вагінальному секреті, менструальній крові і ін. Контагіозність (заразність) вірусу гепатиту B в 50-100 разів вища, ніж у ВІЛ: інфікуюча доза становить 0,0000001 мл сироватки, що містить ВГВ. Інфікування при поцілунках, передача інфекції через молоко матері, а також поширення повітряно-крапельним шляхом вважається неможливим.

Велике значення в країнах з інтенсивної циркуляцією вірусу (високою захворюваністю) має як трансплацентарий шлях передачі, коли дитину заражає мати під час вагітності, так і контактний, коли зараження відбувається під час пологів при проходженні через родові шляхи. Має велике значення активність інфекційного процесу в організмі матері. Так, при позитивному HBe-антигені, що опосередковано свідчить про високу активність процесу, ризик інфікування зростає до 90%, тоді як при єдиному позитивному HBs-антигені - такий ризик становить не більше 20%.

Профілактика вертикальної передачі вірусу гепатиту B від інфікованої матері до дитини безпосередньо під час вагітності рекомендована, по меншій мірі, жінкам з високим вірусним навантаженням і/або високим рівнем HBsAg, починаючи з 24-28-го тижнів вагітності і до 12 тижнів після пологів. Наявність активного вірусного гепатиту В не є протипоказанням для годування грудьми незалежно від того, знаходиться жінка, що годує немовля грудьми, на противірусної терапії чи ні, оскільки це не впливає на ризик передачі гепатиту B дитині.

Парентеральний шлях здійснюється через медичний, лабораторний інструментарій та вироби медичного призначення, контаміновані ВГВ. Зараження вірусним гепатитом B може відбуватися також при трансфузіях крові і/або її компонентів при наявності в них ВГВ. У передачі вірусного гепатиту B значне місце займають немедичні інвазивні процедури в місцях побутового обслуговування (перукарень, манікюрних, педикюрних, косметологічних), в кабінетах татуювання, пірсингу та інших інвазивних процедур.

При побутовому шляху зараження інфікування відбувається в родині, найближчому оточенні і в організованих колективах. Небезпеку становлять користування загальними бритвами, лезами, манікюрними і банними приладдям, зубними щітками, рушниками і т. Д. Небезпечними є будь-які предмети, на яких є навіть мала кількість інфікованих біологічних рідин (крові, сперми, слини), а також зіткнення з ними пошкодженої поверхнею (потертості, порізи, тріщини, запалення шкіри, проколи, опіки і т. п.).

HBV має однаковий шлях передачі з HCV, HDV і ВІЛ, що підвищує ймовірність ко-інфікуванні. А, як правило, додаткове ко-інфікуванні цими вірусами зазвичай призводить до більш важкого перебігу захворювання та хронізації інфекції. Коінфекція HCV визначається у 10-15% пацієнтів з хронічним гепатитом В (ХГВ) і найбільш часто притаманна ін'єкційним наркоманам. У пацієнтів з ВГВ і ВГС відзначають більш високу частоту розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). У 6-13% пацієнтів з ВІЛ також спостерігається хронічна HBV-інфекція. У них відзначається тенденція до більш високого рівня HBV ДНК, низька частота спонтанної HBeAg сероконверсії і підвищений рівень смертності внаслідок захворювань печінки. Захворюваність на цироз в 2 рази вище при HBe-антиген негативному ХГВ в порівнянні з HBe-антиген позитивним ХГВ. Розвиток ГЦК у пацієнтів з ХГВ є багатостадійним, багатофакторним процесом, що включає взаємодію між організмом господаря і факторами навколишнього середовища.

Патогенез.

Вірусу гепатиту В не властива пряма шкідлива дія на гепатоцити. Найбільш значущим патогенетичним фактором при вірусному гепатиті B є імуноопосредкований цитоліз заражених вірусом гепатоцитів з їх загибеллю внаслідок атаки власними імунними агентами за рахунок реакції з боку клітинного імунітету через цитотоксичні Т-лімфоцити. Масивна загибель гепатоцитів призводить до порушення функцій печінки, перш за все - детоксикаційної, в меншій мірі - синтетичної.

Клініка.

Інкубаційний період (час з моменту зараження до появи симптомів) гепатиту B складає в середньому 12 тижнів, але може коливатися в межах від 2 до 6 місяців. Інфекційний процес починається з моменту потрапляння вірусу в кров. Після потрапляння вірусів в печінку через кров йде прихована фаза розмноження і накопичення вірусних частинок. При досягненні певної концентрації вірусу в печінці розвивається гострий гепатит B. Іноді гострий гепатит проходить для людини практично непомітно, і виявляється випадково, іноді протікає в легкій безжовтушній формі - проявляється тільки нездужанням і зниженням працездатності. Дослідники вважають, що безсимптомний перебіг, безжелтушна форма і «жовтяничний» гепатит становлять рівні за кількістю уражених осіб групи. Тобто виявлені діагностовані випадки гострого гепатиту B становлять лише одну третину всіх випадків гострого гепатиту. За даними інших дослідників на один «жовтяничний» випадок гострого гепатиту B доводиться від 5 до 10 випадків захворювань, які як правило не потрапляють в поле зору лікарів. Тим часом представники всіх трьох груп потенційно заразні для оточуючих.

До клінічних особливостей вірусного гепатиту В, окрім тривалого інкубаційного періоду (понад 45 діб, максимально — 6 місяців), можна також віднести повільний якби непомітний початок захворювання, частий біль у суглобах і свербіння шкіри у початковому періоді (30-35 %), повільне наростання жовтяниці, після появи якої немає покращання самопочуття (як при вірусному гепатиті А), довший і тяжчий перебіг жовтяничного періоду, ніж при гепатиті А, часті загострення, рецидиви й ускладнення, тривала постгепатитна астенія, іноді до року й довше, можливий перехід у хронічний гепатит (у 5-15 % випадків) і далі в цироз печінки (у 15-30 % хворих на хронічний гепатит).

Гострий гепатит або поступово сходить нанівець з елімінацією вірусу і залишенням по собі стійкого імунітету (функція печінки відновлюється через кілька місяців), або переходить в хронічну форму.

Хронічний гепатит B протікає хвилеподібно, з періодичними, що іноді мають сезонний характер загостреннями. У спеціальній літературі цей процес зазвичай описують як фази інтеграції та реплікації вірусу. Поступово (інтенсивність залежить як від вірусу, так і від імунної системи людини) гепатоцити замінюються на клітини строми, розвивається фіброз і цироз печінки. Іноді наслідком хронічної HBV-інфекції буває первинноклітинний рак печінки (гепатоцелюлярна карцинома). Приєднання вірусу гепатиту D до інфекційного процесу різко змінює перебіг гепатиту і збільшує ризик розвитку цирозу (як правило, у таких хворих рак печінки не встигає розвинутися).

Варто звернути увагу на таку закономірність: чим раніше людина захворює, тим ймовірність хронізації вище. Наприклад, понад 95% дорослих людей хворих на гострий гепатит B, одужують. А з хворих на гепатит B новонароджених позбудуться вірусу тільки 5%. З тих, що заразилися дітьми у віці 1-6 років, хроніками стануть близько 35%.

Діагностика.

При первинній діагностиці, заснованій на клінічних даних, неможливо з абсолютною вірогідністю відрізнити гепатит В від гепатиту, що викликається іншими вірусними агентами, тому надзвичайно важливим є лабораторне підтвердження діагнозу. Існує кілька видів аналізу крові для діагностики і моніторингу людей з гепатитом В. Ці аналізи можна використовувати для того, щоб відрізнити гостру і хронічну інфекції. Остаточний діагноз ставиться після лабораторних досліджень (показники функції печінки, ознаки цитолізу, серологічні маркери, виділення ДНК вірусу).

На сьогоднішній день відомо декілька варіантів імунологічної відповіді на контакт з HBV-інфекцією, 6 з яких відображені у наступній таблиці.

Таблиця.

Клініко-імунологічні варіанти серологічної відповіді

та ПЛР-тестування на вірус гепатиту В (HBV)

Як видно із таблиці, виявлення поверхневого антигену (HBsAg) гепатиту В в сироватці крові підтверджує гостре, хронічне інфікування вірусом гепатиту В (HBV) або здорове носійство поверхневого антигену вірусу. Певний набір тестів характеризує певний діагноз та клініко-імунологічний стан при HBV-інфекції. Окремо треба зупинитися на безсимптомному носійстві HBsAg, яке справедливо ще називають здоровим носійством. Діагностичні критерії такого безсимптомного носійства наступні: 

- антиген HBsAg визначається в крові на протязі більше 180 днів;

- маркер HBeAg в сироватці не виявляється;

- анти-HBe – присутні або в окремих випадках можуть бути відсутні (у випадках інфікування мутантною, дефектною HBeAg-негативного формою вірусу, коли вірус не здатний виробляти даний антиген);  

- антитіла HBcor-IgM до ядерного антигену відсутні;

- антитіла HBcor- IgG до ядерного антигену присутні;

- виявлення вірусу в крові носить нестабільний персистентний характер: ДНК HBV або відсутня, або виявляється в незначній кількості менше 1000 копій/мл, інколи – до 5-10 тисяч копій/мл.

Рівень активності (концентрація) АлАТ та АсАТ в цільній та розведеній 1:10 сироватках крові стабільно знаходяться у межах норми, тобто відсутній синдром цитолізу. Результати додаткового обстеження печінки і селезінки (УЗД, еластометрія печінки) теж знаходяться у межах норми. При біопсії печінки гістологічний індекс активності (МРА) запально-некротичного процесу зазвичай нижче 4. 

Такі пацієнти у клінічному, біохімічному та морфологічному сенсі є повністю здоровими і противірусного лікування не потребують. Однак ще непоодинокі випадки наполегливого призначення таким «хворим» непотрібного їм лікування з повною відсутністю омріяного лікарем результату: «знешкодження», «ліквідування» HBsAg. Незважаючи на різні терміни лікування повторні тести на цей маркер гепатиту В залишаються позитивними. В клініку Вітацелл звернулися незалежно один від одного двоє клінічно здорових молодих чоловіків у віці 25 і 32 роки з діагнозом «хронічний гепатит В». За місцем проживання їх вперто «лікували» гарними сучасними противірусними препаратами безперервно щодня протягом 3 років і 2,5 років відповідно. Негативні результати терапії (стабільно позитивні тести на HBsAg та на ДНК HBV) «дивували» лікарів, які це лікування призначали. У клініці пацієнтам був встановлений діагноз носійства HBsAg з низьким рівнем реплікативної активності вірусу гепатиту В, який не потребував ніякого лікування взагалі.  За останні 15 років під нашим наглядом знаходилось більш як 500 таких здорових носіїв HBsAg, які не потребували специфічного противірусного лікування. Незважаючи на окремі повідомлення у медичній літературі та у мережах інтернету про те, що майже у 20% носіїв можлива реактивація вірусу з переходом у стан захворювання хронічним гепатитом В, нічого подібного в жодному випадку не спостерігали. Носійство так носійство.

Однак треба зауважити наступне. В деяких непоодиноких випадках у носіїв HBsAg зʼявлялися і не проходили певний час такі симптоми загальної інтоксикації як слабкість, млявість, головний біль, зниження працездатності та толерантності до фізичних та спортивних навантажень, біль в суглобах, субфебрильна температура тіла та т.ін. У поєднанні з клінічними симптомами хронічного холециститу (тупий біль і важкість у правому підребер'ї) у пацієнта та його лікаря виникала впевнена але хибна думка, що мають місце незаперечні прояви хронічного гепатиту В, що потребує термінового лікування. Призначення гарних та ефективних у інших пацієнтів противірусних препаратів та довготривалий термін лікування ними, яке не приносило жодного бажаного позитивного наслідку (всі симптоми залишалися), у поєднанні зі збереженням в крові HBsAg, на думку лікаря, свідчило про «тяжкий перебіг хронічного гепатиту» та «поганий прогноз» на розвиток цирозу печінки. Пригнічений психічний стан пацієнта тільки погіршував загальну картину захворювання: деякі пацієнти, які «не піддавалися» лікуванню, кидали роботу та впадали в глибоку депресію в очікуванні печального фіналу. Майже у всіх подібних випадках був встановлений супутній до носійства HBsAg діагноз нефродисбактеріозу з розвитком класичних ознак синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації. Після циклу лікування, який складався з 2-3 послідовних курсів імунізації бактеріальними моно-, дво- та полівалентними вакцинами (відповідно до виділених при бактеріологічному дослідженні теплої сечі уринокультур), скарги, зазвичай, минали і діагностичний туман розсіювався.

Лікування.

Хронічно інфікованим HBV пацієнтам з ознаками хронічного гепатиту В можна суттєво подовжити життя, якщо оцінка їх стану та лікування розпочато своєчасно до маніфестації клінічних симптомів. Основна мета лікування ХГВ полягає в зниженні ризику розвитку цирозу печінки, печінкової недостатності, ГЦК, а також необхідності в трансплантації печінки. Оскільки активна реплікація HBV є ключовим механізмом, який опосередковано веде до пошкодження печінки і прогресуванню хвороби, елімінація HBV або, щонайменше, постійна супресія HBV є ефективним засобом припинення або профілактики прогресування захворювання. Хронічно інфіковані особи з синдромом цитолізу (постійно підвищеним рівнем аланінамінотрансферази як маркера пошкодження печінки) і великою кількістю ДНК HBV, є головними кандидатами для терапії. Лікування триває від шести місяців до року, в залежності від препарату і генотипу вірусу.

Хоча жоден з наявних препаратів не здатний повністю очистити організм пацієнта від вірусу гепатиту B, вони можуть зупинити розмноження вірусу, тим самим зводячи до мінімуму пошкодження печінки. Станом на 2016 рік існувало вісім препаратів, ліцензованих для лікування інфекційного гепатиту В в США. До них відносяться:

1) противірусні препарати прямої дії (ПППД):

- нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ламивудин (Epivir), телбівудін (Tyzeka), ентекавір (Baraclude);

- нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази адефовір (Hepsera), тенофовіру дизопроксилу фумарат (Viread), тенофовіру алафенамід фумарат (Vemlidy)

2) імуномодулятори: інтерферон альфа-2а, пегільований інтерферон альфа-2а (Pegasys).

Нуклеозиди ламівудин, телбівудін і нуклеотид адефовір на сьогодні морально застаріли і не рекомендуються через низький поріг резистентності і можливості формування перехресної резистентності вірусу до ентекавіру і препаратів тенофовіру відповідно. Всесвітня організація охорони здоров'я рекомендувала в якості терапії першої лінії ентекавір або тенофовір. Прийом ентекавіру у звʼязку з нефротоксичністю і токсичністю для кісток протипоказаний при вагітності. Для профілактики вертикальної трансмісії використовується виключно тенофовір: якщо вагітна жінка вже приймає препарати прямої противірусної дії (ПППД), відмінні від тенофовіру, то їй слід перейти на прийом тенофовіру. Тенофовір, призначений у другому або третьому триместрі, може знизити ризик передачі вірусу від матері до дитини на 77% в поєднанні з імуноглобуліном проти гепатиту В, особливо для вагітних жінок з високим рівнем ДНК HBV. Однак немає достатніх доказів того, що введення одного лише імуноглобуліну проти HBV під час вагітності може знизити ймовірність передачі вірусу немовляті.

На відміну від терапії препаратами прямої дії, інтерферонотерапія має високий рівень побічних ефектів, однак вигідно відрізняється від терапії ПППД тим, що частіше призводить до сероконверсії HBeAg (маркера реплікації вірусу). Відповідь на лікування інтерферонами залежить від декількох факторів. Деякі пацієнти мають набагато більше шансів відповісти на терапію, у порівнянні з іншими. Причина може бути в генотипі вірусу, яким заражена людина, а також в генетичних особливостях самого пацієнта. Лікування знижує реплікацію вірусу в печінці, тим самим знижуючи вірусне навантаження (кількість вірусних частинок в крові). Сероконверсія HBeAg при інтерферонотерапії спостерігається у 37% пацієнтів, уражених HBV генотипу A, але всього лише у 6% пацієнтів, заражених вірусом HBV генотипу D. Генотип B має аналогічні типу А показники сероконверсії HBeAg. У разі HBV генотипу C сероконверсія спостерігається тільки в 15% випадків. Стійке зниження кількості HBeAg після лікування становить близько 45 % пацієнтів для типів А і В, 25-30% пацієнтів для типів C і D. Застосування інтерферону, що вимагає ін'єкцій щодня або три рази на тиждень, було витіснене пегельованим інтерфероном - препаратом тривалої дії, ін'єкції якого проводяться тільки один раз на тиждень.

 Колл-центр клінік:

+38 (044) 363-87-51,
+38 (093) 951-87-51,
+38 (097) 951-87-51.