обстеження і лікування в клініці «Вітацелл» і «Клініці Маркова»
Протокол №24 (у двох частинах). Реактивні артрити.
Частина перша. Офіційна інформація.
Гострі артрити, пов'язані з інфекціями, умовно розподіляють на 2 групи: інфекційні артрити і реактивні артрити (РеА). Принципово ці захворювання відрізняються один від одного наявністю або відсутністю збудника в порожнині суглоба. Якщо при інфекційних артритах бактеріальний агент проникає в порожнину суглоба гематогенним або лімфогенним шляхом, то при РеА життєздатних мікроорганізмів в порожнині суглоба знайти не вдається. На загальну думку, при РеА запальне захворювання з ураженням суглобів та хребетного стовпаобумовлене вогнищем гострої або персистуючої інфекції в кишківнику або урогенитальному тракті і зазвичай приймає хронічний перебіг. Існує також дуже оригінальна думка, що РеА можуть бути пов'язані з інфекціями дихальних шляхів, що викликають легеневі мікоплазми і хламідії. Найбільш часті прояви - асиметричний олігоартрит різного ступеня вираженості з ураженням суглобів нижніх кінцівок, сосискообразною деформацією пальців кистей і стоп, загальною симптоматикою, ентеритом, тендинітом, виразковими ураженнями слизових оболонок і шкіри, включаючи навіть гіперкератоз або кератодермію з утворенням скоринок.
Класичним проявом РеА є хвороба Рейтера або уретро-окуло-синовіальний синдром, вперше описаний Бенджаміном Броді, а потім у 1916 році німецьким військовим лікарем Гансом Рейтером у солдата, який перехворів на дизентерію. Хворобу Рейтера в даний час розглядають як особливу форму РеА, яка характеризується класичної тріадою клінічних симптомів: уретрит, кон'юнктивіт, артрит. При наявності кератодермії та/або безболісних ерозій на слизових оболонках говорять про тетраду хвороби Рейтера. Синдром Рейтера найчастіше починається з симптомів ураження урогенітального тракту через 2-4 тижні після перенесеної інфекції або передбачуваного зараження хламідіями, а також може виникати після ентериту, викликаного бактеріями кишкової групи. При синдромі Рейтера тригерними інфекційними факторами найчастіше є Chlamydia trachomatis і Shigella flexneri 2а, або їх поєднання.
Пізніше, з розвитком методів візуалізації та лабораторної діагностики, в суглобовому середовищі хворих були виявлені внутрішньоклітинні включення Chlamydia trachomatis, фрагменти ДНК і РНК мікробів, а також циркулюючі імунні комплекси. Ще пізніше несподівано було також «з'ясовано» та наголошено, що «в нормі суглоб не є стерильним і в ньому часто присутні різні мікроорганізми». Був також виявлений тісний взаємозв'язок реактивного артриту з антигеном HLA-B27 та встановлено, що антитіла до ряду мікроорганізмів перехресно реагують з HLA-B27 і можуть при імунній відповіді пошкоджувати власні тканини організму.
Етіологія. В даний час до РеА відносять запальні негнійні захворювання суглобів, що розвиваються внаслідок імунних порушень після кишкової або урогенітальної інфекції. У переважній більшості випадків РеА асоціюють з гострою або персистуючої кишковою інфекцією, що викликають такі ентеробактерії як Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis, Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Shigella Newcastle, Campylobacter jejuni, і з гострою або персистуючою урогенітальною інфекцією, що викликають Chlamydia trachomatis. Вже згадувалося, що такі інфекції респіраторного тракту, як Mycoplasma pneumoniae і Chlamydophila pneumonia, начебто також можуть бути причинами розвитку РеА. Є також дані про зв'язок РеА з кишковою інфекцією, викликаної Clostridium difficile і деякими паразитарними інфекціями.
Однак однією з найбільш поширених причин розвитку РеА все ж таки називають хламідійну інфекцію. Вважають, що у структурі РеА хламідійні артрити складають до 80 %. Це пов'язують з «пандемією хламідіозу в світі», особливостями шляхів передачі хламідійної інфекції, циклу розвитку хламідій і реакцією на терапію. Сприйнятливість до хламідій загальна, існує безліч шляхів передачі інфекції в тому числі і контактно-побутовий шлях (щодо Chlamydia pneumonia). Тригерна роль кишкових інфекцій в розвитку РеА також залишається актуальною.
Серед мікроорганізмів, здатних викликати реактивний артрит, наразі називають більш як 30 (переважно бактерій) збудників кишкових, урогенітальних, неспецифічних інфекцій та навіть збудники інфекцій дихальних шляхів, до яких, чомусь, помилково віднесено навіть Klebsiella pneumoniae. Мабуть тому, що ця типова кишкова бактерія, яка довічно живе у кишківнику кожної людини і саме там залишається сапрофітною, історично має назву клебсієла пневмонія. При зміні території перебування, на усіх інших слизових оболонках, включаючи дихальну систему, клебсієла може викликати тяжкі гнійні запальні процеси та реактивні, включаючи зміни у суглобах.
Термінологія. Термін «реактивний артрит» вперше був введений фінськими вченими К. Aho, K. Sievers і Р. Ahvonen, які в 1969 році описали виникнення артриту при ентероколіті, викликаному ієрсиніями. При цьому підкреслювався «реактивний», стерильний характер артритів, бо в синовіальній рідині та синовіальній оболонці були відсутні інфекційні агенти і їх антигени.
Реактивні артрити – запальні негнійний захворювання суглобів, що розвиваються незабаром (зазвичай не пізніше ніж через 1 місяць) після гострої кишкової або урогенітальної інфекції. Класифікація РеА за етіологією включає постентероколітичні збудники (Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis, Salmonella enteritidis, S. Typhimurium, Campylobacter jejuni, Shigella flexnery) та урогенітальні (Chlamidia trachomatis). За течією РеА розподіляють на гострі (до 6 місяців), затяжні (від 6 місяців до 1 року) та хронічні (понад 1 рік).
Патогенез. У розвитку реактивного артриту виявлено феномен перехресного реагування антитіл до збудника з антигеном HLA-B27 головного комплексу гістосумісності організму господаря. Можливим поясненням цього є теорія «молекулярної мімікрії» - структурна схожість білків клітинної стінки бактерій з білками клітин хворої людини. Є дані, що у носіїв антигену НLA-B27 після перенесених кишкової або хламідійної інфекцій артрит розвивається в 50 разів частіше, ніж у тих, хто не мають цього антигену. А ймовірність розвитку спондилоартропатії у людини, носія HLA В27, майже в 90 разів вище, ніж у людини без даного гену.
Антиген HLA-B27 зустрічається у більшості осіб, які захворіли на серонегативні спондилоартропатії. Це різнорідна група захворювань, до якої наразі входять: анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерєва), псоріатичний артрит, реактивний артрит, синдром Рейтера, артрит при запальних захворюваннях кишківника та рецидивному увеїті, а також ювенільний ревматоїдний артрит. У клінічній симптоматиці всіх цих захворювань відзначають артрити периферичних суглобів і суглобів осьового скелету, крім того, при цих захворюваннях зазвичай не знаходять ревматоїдний фактор і інші аутоантитіла. Саме останній феномен дозволяє називати їх «серонегативними». Сукупна поширеність цих захворювань в популяції становить близько 0,5%, що дозволяє віднести їх до аутоімунних захворювань, що часто зустрічаються.
З огляду на низьку частоту поширеності HLA-B27 антигену в європейській популяції (напр., у Північній Європі - 3-8 %), його знаходження при наявності клінічних проявів, відповідних даній групі негнійних захворювань суглобів, значно збільшує ймовірність діагнозу. Найбільш тісно асоційовані з виявленням HLA-B27 анкілозуючий спондиліт (95%), синдром Рейтера (80 %) і недиференційовані спондилоартропатії (70 %). При реактивних артритах на тлі гострих інфекцій з розвитком запальних захворювань сечостатевих органів та кишківника, а також при псоріатичному артриті частота виявлення HLA-B27 не перевищує 20-40 %.
Існує декілька імунологічних гіпотез патогенезу реактивного артриту.
Антиген-презентативна гіпотеза: згідно з нею комплекс HLA-B27 здатний представляти на собі мікробні пептиди, що викликають артрит. Взаємодіючи з цитотоксичними CD8 Т-лімфоцитами, вони викликають лізис клітин хрящової тканини і запальний процес.
Порушення збірки важких ланцюгів антигену HLA-B27: запропонована 2000 року R. A. Colbert зі співавторами. Відповідно до неї, під впливом полісахаридів мікробних клітин порушується синтез важких ланцюгів антигену HLA-B27. Це веде до порушення активності макрофагів, знижує ефективність їх імунної відповіді у знищенні бактеріальних клітин і може призводити до розвитку запалення в суглобі.
Цитокінова гіпотеза: запропонована J. Sieper в 2001 році. Заснована на дослідженнях, що показують дисбаланс цитокінів у хворих реактивними артритами. Виявлено зниження Тh1-імунної відповіді (продукція ІФ-γ, ФНП-α, ІЛ-2 та ІЛ-12) на користь Th2-імунної відповіді (синтез ІЛ-4 та ІЛ-10). При цьому в макрофагах синовіальної рідини знижується продукція ІФ-γ та ФНП-α і збільшується продукція ІЛ-4, що сприяє персистенції бактерій в суглобі. Дана гіпотеза ще знаходиться в розробці і остаточно не сформульована.
В даний час положення про реактивні артрити як стерильні захворювання, на думку деяких дослідників, втрачає свою актуальність. Одним із важливих досягнень у вивченні реактивних артритів наразі називають те, що мікроорганізми, які ніби ініціюють артрит, зокрема хламідії, дисемінують у суглоб. Доказом цього вважають виявлення методом ампліфікації нуклеїнових кислот життєздатних хламідій в суглобовій оболонці і суглобовій рідині. Незважаючи на таке твердження, при рутинній діагностиці неодноразові спроби виділити культуру хламідій із суглоба та суглобової рідини виявилися безуспішними і практично ще жодного разу це доказово нікому не вдалося. Бо, мабуть, в мікробіологічному сенсі їх там просто не має.Вважають, що хламідії «рекрутуються» в синовіальну оболонку суглоба в складі макрофагів і дендритних клітин. Останні, ймовірно, безпосередньо в суглобі стимулюють специфічну Т-клітинну імунну відповідь. Це підтверджується тим, що синовіальна оболонка на 50% складається з макрофагів, так що в суглобі, як правило, неминуче загарбання з кровотоку тих чи інших частинок. Найчастіше це відбувається у великих і середніх суглобах (колінних, гомілковостопних), що піддаються мікротравмам в результаті того, що вони несуть значне опорне навантаження.
Діагностика. Діагноз РеА виставляють у відповідності з наступними діагностичними критеріями, прийнятими на III Міжнародній нараді по реактивним артритам у Берліні в 1996 році: периферичний артрит який є асиметричним олігоартритом з ураженням до 4 суглобів переважно на ногах, що розвивається після гострих інфекцій з клінічними проявами діареї або уретриту за 2-4 тижні до розвитку артриту.
Разом з тим є посилання, що в реальній практиці термін РеА помилково використовується ревматологами набагато ширше і включає артрити після перенесеної вірусної інфекції, поствакцинальні артрити, постстрептококовий артрит і деякі інші.
Наголошують, що труднощі діагностики класичних РеА часто обумовлені стертим субклінічним перебігом первинного інфекційного процесу. Артрит розвивається частіше при неважких формах кишкової або урогенітальної інфекцій, і до моменту розвитку артриту ознаки інфекції як пускового фактору РеА в більшості випадків проходять. Крім того, в умовах порушеної імунної відповіді передбачають можливий розвиток хронічних персистуючих форм інфекції. Тому в дебюті суглобового синдрому необхідно в першу чергу виключити приховану кишкову та/або хламідійну інфекції. Справедливо відмічають, що діагностику РеА ускладнює поєднання попередніх інфекційних процесів різної локалізації. Крім того, встановлено також, що ураження кишківника і сечовивідних шляхів може бути як первинним по відношенню до РеА, так і розвиватися одночасно з ним і навіть пізніше, що нерідко ускладнює визначення причинно-наслідкових зв'язків.
Клініка. Після перенесеної хламідійної урогенітальної інфекції реактивний артрит розвивається в 1-3% випадків. Після кишкової - в 1,5-4% випадків. Хворіють люди у віці 20-40 років, частіше чоловіки. Урогенітальний реактивний артрит виникає у чоловіків в 20 разів частіше, ніж у жінок, ентероколітичний - в 10 разів частіше.
Ураження суглобів розвивається протягом місяця після перенесеної гострої інфекції. Уражаються переважно великі суглоби нижніх кінцівок (колінні, гомілковостопні, великих пальців) з одного боку. Також можуть бути залучені і інші суглоби, рідко - більше шести, часто виникає артрит крижово-клубових суглобів (сакроілеїт) і верхніх відділів хребта. Разом з суглобами часто уражаються і сухожилля в місці їх прикріплення до кістки, сухожильні сумки пальців стоп і кистей з розвитком дактіліта. Класичний прояв реактивного артриту дуже часто поєднує в собі «тріаду Рейтера»: ураження суглобів (артрит, синовіїт), очей (кон'юнктивіт, увеїт) і слизових оболонок сечостатевих органів (уретрит). У разі приєднання шкірних проявів (кератодермія) носить назву «тетрада Рейтера».
Лікування. Включає антибіотикотерапію для знищення інфекцій сечостатевих органів. Наголошують, що антибактеріальна терапія має першорядну важливість у разі виявлення хламідійної інфекції та проводиться тривало. Застосовують препарати в основному трьох груп, що діють на внутрішньоклітинні мікроорганізми: макроліди, фторхінолони і тетрациклін. У разі виникнення РеА ентероколітичного походження ефективність антибіотиків не вважають доведеною, але частіше все ж таки їх призначають. Лікування також включає використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), які надають симптоматичну дію: знімають біль і запалення суглобів; іноді призначають сульфасалазин (який зазвичай використовують при неспецифічному виразковому коліті) і імунодепресанти. При тяжкому перебігу артриту застосовують глюкокортикостероїди системно та для внутрішньосуглобового введення (після виключення септичного артриту). Імуносупресори та цитостатичні засоби (метотрексат, лефлуномід та ін.) застосовують при важкому і затяжному прогресуючому перебігу, появі ознак спондилоартрита, високій активності артриту.
Тривалість первинного випадку в середньому становить 3-6 міс. Найчастіше симптоми зберігаються до 12 місяців і більше. Відзначається велика схильність до розвитку рецидивів у хворих з синдромом Рейтера, як через можливість реінфікування, так і хронічного персистування хламідійної інфекції. Перехід гострого РеА в хронічний спостерігається у 20-50% хворих. У 15% випадків розвивається тяжке порушення функції суглобів. Найбільш важке протікання реактивного артриту відмічають у ВІЛ-інфікованих хворих.
Межують з РеА ревматоїдні артрити, подагричні та псоріатичні артрити.
Ревматоїдний артрит (РА) - це системне запальне захворювання сполучної тканини з переважним ураженням дрібних суглобів за типом ерозійно-деструктивного поліартриту неясної етіології із складним аутоімунним патогенезом.
Вперше може проявитися після важкого фізичного навантаження, емоційного шоку, втоми, в період гормональної перебудови, впливу несприятливих факторів або інфекції. Захворювання характеризується високою інвалідністю (70%), яка настає досить рано. Основними причинами смерті від захворювання є інфекційні ускладнення і ниркова недостатність.
Причини захворювання на сьогоднішній день невідомі. Такі непрямі дані, як збільшення кількості лейкоцитів в крові і швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), начебто, на думку деяких дослідників, повинні вказувати на інфекційну, більш того - бактеріальну природу процесу. Вважають, що захворювання розвивається в результаті інфекції, що викликає порушення імунної системи у спадково схильних осіб; при цьому утворюються так звані імунні комплекси (з антитіл, вірусів та ін.), які відкладаються в тканинах і призводять до пошкодження суглобів. Але неефективність лікування РА антибіотиками, за поглядами інших дослідників, швидше за все, свідчить про неправильність такого припущення.
Як і для більшості аутоімунних захворювань, тут виділяють 3 основні чинники (ревматологічна тріада):
1) генетична схильність;
2) інфекційний фактор; серед гіпотетичних тригерних факторів РА називають параміксовіруси (віруси паротиту, кору, респіраторно-синцитіальних інфекції), вірус гепатиту B, герпесвіруси (HSV, VZV, EBV та CMV) та ретровіруси (Т-лімфотропний вірус);
3) пусковий фактор (переохолодження, гіперінсоляція, інтоксикації, мутагенні медикаменти, ендокринопатії, стреси і т. ін.).
Наголошують, що РА вилікувати неможливо, але при грамотній терапії можна уповільнити його розвиток. Лікування зосереджується в основному на полегшенні болю, уповільненні розвитку захворювання і відновленні пошкоджень за допомогою хірургічного втручання. Раннє виявлення захворювання за допомогою сучасних засобів може значно скоротити шкоду, яка може бути завдана суглобам і іншим тканинам.
Подагричним вважають артрит, що розвивається у хворих на подагру. Подагра (подагричний артрит) - це захворювання, для якого характерне ураження суглобів, викликане відкладенням в них сечової кислоти. До цієї недуги в більшій мірі схильні чоловіки старшого віку, проте, подагра може виникнути у обох статей і в більш молодому віці. На сьогоднішній день немає точних відомостей про причини розвитку цього захворювання. Медики пов'язують подагру з такими факторами, як генетична схильність, надмірне споживання продуктів та напоїв, які містять уратні солі, захворювання серцево-судинної системи і сечовивідних шляхів, а також гормональний збій. Погіршити стан можуть надмірна фізична активність з навантаженнями на суглоби, тісне взуття, переохолодження, інфекційні захворювання, стреси та т.ін.
Псоріатичний артрит (ПСА) - це хронічне прогресуюче захворювання суглобів, що супроводжує псоріаз. В основному уражаються дрібні суглоби (міжфалангові пальців кистей і стоп), хребта, крижово-клубові. Поширеність псоріазу в популяції становить 2-3 %, а поширеність артриту серед хворих на псоріаз коливається від 13 % до 47 %. Найбільш часто псоріатичний артрит починається у віці від 20 до 50 років, причому чоловіки і жінки хворіють однаково часто. Зустрічаються випадки особливо тяжкого перебігу псоріатичного артриту у молодих чоловіків. Основними проявами псоріатичного артриту є периферичний артрит, дактиліт, ентезіт, спондиліт.
Для лікування ПСА використовують такі групи лікарських препаратів: НПЗП, глюкокортикостероїди, базисні та таргетні синтетичні протизапальні препарати. Профілактика псоріатичного артриту не розроблена через відсутність знання про його причини. Проводиться так звана вторинна профілактика (тобто профілактика погіршення стану хворих після початку захворювання), спрямована на збереження функціональної здатності суглобів і уповільнення темпів прогресування псоріатичного артриту. ПСА назагал вважають, так само як і РА, остаточно не виліковним.
Частина друга. Фактичні матеріали.
Отаке. Ані в мережі інтернету, ані у наукових статтях, обзорах чи лекціях, ані у матеріалах конгресів, симпозіумів та з’їздів, ані у попередніх та сучасних класифікаціях реактивних артритів, ані у матеріалах ВООЗ, ані на сайтах приватних клінік та державних медичних закладів, що пропонують наразі найефективніші методи лікування цього захворювання. Ані пари з вуст про те, що вогнище первинної інфекції, яка є пусковим фактором, що призводить до вторинного розвитку реактивного артриту, може знаходитися у нирках. Лише тільки наголошують, що до виникнення РеА призводять інфекції, що передаються статевим шляхом та гострі кишкові інфекції. Є також посилання на те, що етіологічну роль у виникненні РеА можуть відігравати не тільки збудники статевих і кишкових, а навіть дихальних та вже на додаток ще й паразитарних інфекцій (нагадує: хто більше?), перелік яких вже наразі нараховує більше трьох десятків найменувань. Це може свідчити про невпевненість пошуковців у істинній етіологічній причині виникнення та хронізації цього варіанту ураження суглобів.
Згадки про ймовірний зв’язок між інфекційними збудниками хронічної хвороби нирок з виникненням РеА майже відсутні. Є невелика кількість повідомлень про можливу залежність запалення суглобів від запалення у нирках, але зовсім з іншим причинно-наслідковим зв'язком. Наголошують, що ревматоїдний артрит як аутоімунне захворювання може відігравати певну патогенетичну роль у розвитку вісцеральних уражень і судин, у тому числі - з виникненням хронічної хвороби нирок. У хворих на подагру розвиток псоріатичного артриту пов’язують з порушенням обміну сечової кислоти та швидкістю виведення її з організму нирками, що призводить до накопичення її в суглобах. При цьому ще згадують таке захворювання, як псевдоподагра-пієлонефрит де перебіг хвороби відбувається подібним чином, але ураження суглобів вже виникає під впливом іншої солі - пієлонефритової кислоти, схожої на урат натрію, з накопиченням у суглобах кристалів пірофосфату кальцію (ПК) з розвитком хондрокальцинозу. У свою чергу кристали ПК із хрящової тканини можуть проникати в синовіальну оболонку і синовіальну рідину, викликаючи запальну реакцію, механізм якої ідентичний реакції при подагрі. От назагал і усі повідомлення про існуючий можливий зв’язок між запаленням суглобів та запаленням у нирках. Але це навіть умовно не можна вважати думкою про причинно-наслідковий зв'язок між РеА та інфекціями у нирках.
Здалося, що майже ворухнулася думка про можливу причетність до виникнення артритів, насамперед РА, хронічної бактеріальної інфекції, яка причаїлася десь в організмі. Посилаючись на непрямі дані про збільшення лейкоцитів у крові та ШОЕ у таких хворих, було зроблене припущення, що реактивне запалення суглобів має саме бактеріальну природу. Але неефективність лікування РА антибіотиками (що абсолютно природньо для будь-якої спроби вилікувати дисбактеріоз, у даному випадку – у нирках, антибіотиком)змусило швидко відмовитися від такої думки та наголосити про неправильність такого припущення.
Ані пари з вуст про те, що такими таємними збудниками можуть виступати звичайні природньо симбіотичні ентеробактерії та ентерококи, що довічно живуть в кишківнику людини і щодня потрапляють на слизові оболонки сечостатевих органів, до часу - без шкідливих наслідків. Зазвичай у випадках після застосування сучасної агресивної антибіотикотерапії вони можуть вже викликати тяжкі хронічні запальні захворювання сечостатевих органів з довічним перебігом. Серед більш як 30 збудників кишкових, урогенітальних, неспецифічних інфекцій та навіть збудників інфекцій дихальних шляхів, які пов’язують з розвитком РеА, немає навіть згадки про жодну ентеробактерію, за винятком Klebsiella pneumoniae, та й ту чомусь помилково, мабуть з огляду на ім’я по батькові, було названо збудником інфекцій дихальних шляхів.
На загальну думку, при РеА запальне захворювання з ураженням суглобів та хребетного стовпаобумовлене вогнищем гострої або персистуючої інфекції в кишківнику або урогенітальному тракті і зазвичай приймає хронічний перебіг. Але важко уявити собі геть клінічно безсимптомне хронічне носійство збудників гострих статевих (хламідій або гонококів) та кишкових захворювань (шигел, сальмонел або ієрсіній), які, сапрофітно персистуючи в організмі, мали би підтримувати зазвичай хронічний перебіг РеА. Якщо таке і буває, то набагато рідше, ніж зустрічається хронічне ураження суглобів. При ревматоїдному артриті ще можна посилатися на аутоімунний процес, який тільки ініціюють інфекційні агенти (хоча на що тоді посилатися при серонегативних РА?). А де ж те невідоме вогнище хронічної інфекції, якщо її збудники (напр., хламідії та ієрсінії) з класичних вогнищ у сечостатевих органах та кишківнику взагалі після гострого епізоду більш не можливо ізолювати, а процес у суглобах триває? Ще одна неув'язочка виходить.
А от ще. Неодноразово встановлені факти гострого ураження кишківника і сечовивідних шляхів не тільки як первинних по відношенню до РеА, але з можливістю розвитку одночасно з ним і навіть після появи ураження суглобів, порушує «встановлені» причинно-наслідкові зв'язки та робить назагал існуюче твердження, що РеА є наслідком гострих статевих та кишкових інфекцій, просто нелогічним.
Про те, що не може в етіологічному плані принципово відрізнятися збудниками одне і теж саме захворювання у дітей та дорослих, як скажімо, гайморит, або бронхіальна астма, або пієлонефрит або усі інші біди, що мають інфекційне походження. Тоді де ж та хламідійна етіологія походження РеА у дітей, що, як наголошують, є пусковим фактором 80 % захворювань у дорослих? У дітей, які ще навіть сенсу слова статеве життя не усвідомлюють, а вже бачиш – хворіють?
Ані пари з вуст. Таке відчуття, наче опинився в якомусь задзеркаллі. Так, мабуть, мали б почуватися Аліса у Країні чудес та Буратіно в Країні дурнів. Бо фактичні матеріали наших спостережень за хворими дітьми та дорослими з реактивними артритами, результати їх обстеження та наслідки проведеного лікування не мають геть нічого спільного з загально відомою інформацією та сталими поглядами на цей діагноз. А фактичні наші матеріали такі.
Зараз вже важко перерахувати достеменно, але на протязі 20 років (з 1999 р.) під нашим спостереженням та лікуванням знаходилися не менше 700 хворих на запалення суглобів, яким зазвичай ще на попередніх етапах обстеження та лікування були встановлені діагнози реактивного артриту (не менше 80 %), ревматоїдного артриту, включаючи ювенільний РА у дітей (10 %) та артритів на тлі подагри, псоріазу та деяких інших нозологічно відокремлених захворювань (напр., хвороба Лайма) назагал ще 10 %. Переважали дорослі (70-75 %), але і дітей було чимало – майже третина. У 97 % випадків захворювання суглобів було хронічним і тривало більше 1 року. Пацієнтів ніяк особливо не включали та не виводили за межі групи спостереження, яку формували за принципом випадковоївибірки з поточного амбулаторного прийому інфекціоніста.
Складно пригадати навіщо і для чого почали це робити, але у всіх без виключення пацієнтів проводили бактеріологічне обстеження сечі тричі (три дні поспіль), а з 2010 р. – теплої сечі, що підвищувало ймовірність виділення бактерій у 2,5-2,7 разів. Із сечі зазвичай виділяли ентерококи, ентеробактерії - сапрофітні довічні супутники людського життя, які мали би жити у кишківнику і плідно там працювати, забезпечуючи людині саме життя, але які без запрошення заселилися у нирках: кишкова паличка, клебсієли, протеї, ентеробактери, морганели, ацинетобактери, гафніі, серації та інші ентеробактеріі, у непоодиноких випадках – стафілококи та стрептококи, рідше – нозокоміальна синьогнійна паличка. Гриби Candida, хоча в деяких випадках і виділяли, не відносили до причини виникнення ураження суглобів.
Треба окремо наголосити для тих фахівців, хто на цьому зазвичай категорично наполягає: бактеріологічне обстеженні сечі проводили без використання інвазивного методу отримання сечі шляхом катетеризації сечового міхура. При цьому можна стверджувати, що то були виділені саме істинніуринокультури, а не контаміновані бактерії: у всіх 3-х бакпосівах сечі, зроблених у різні дні, виявляли одну і ту саму культуру (або культури) бактерій, які співпадали не тільки за назвою, але і за «паспортними даними». Тобто у цих бактерій збіг лабораторно визначеної чутливості до різних антибактеріальних препаратів та бактеріофагів (перелік яких становив не менше 25-30 найменувань) складав 100 %. Так підтверджували діагноз нефродисбактеріозу – локально безсимптомного вогнища хронічної бактеріальної інфекції в нирках з періодом персистування у дітей на протязі багатьох років, а у дорослих – десятиліть (зазвичай з грудного віку), який, в свою чергу, призводив до розвитку синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації з домінуючим, у пацієнтів даної групи, реактивним ураженням суглобів. Хоча треба зауважити, що серед пацієнтів було майже 20 % таких, у кого раніше за різний термін часу до нинішнього бактеріологічного обстеження сечі вже був встановлений діагноз хронічного пієлонефриту. У 90 % цих випадків він знаходився у довготривалому латентному перебігу, а його наявність в анамнезі аж ніяк не пов’язували з нинішнім станом пацієнта та ураженням суглобів.
Взагалі треба відмітити, що на тлі нефродисбактеріозу та синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації, реактивні артралгії розвиваються майже у 80 % дорослих та дітей, а реактивні артрити – у 10-12 %, що в 3-4 рази частіше, ніж при класичному РеА після урогенітальної (1-3 %) та кишкової інфекцій (1,5-4 %). Серед пацієнтів, що знаходилися під наглядом, майже не було таких, у кого із анамнезу було би відомо про перенесену напередодні за 4-12 тижнів довиникнення РеА гостру урогенітальну та/або кишкову інфекцію. У всіх 700 пацієнтів з ураженням суглобів, за якими спостерігали, реактивні артрити розвинулися не після гострих статевих та/або кишкових інфекцій, а на тлі хронічної бактеріальної інфекції в нирках - нефродисбактеріозу, рідше – маніфестного пієлонефриту.
Незважаючи на «пандемією хламідіозу в світі», хламідії в етіологічній структурі захворювань РеА у пацієнтів, що знаходилися під нашим наглядом та проходили лікування, складали не більше 1-2%, на відміну від тих 80 %, про які зазвичай повідомляють при класичному РеА. Крім того, стосовно «пандемії» треба ще зауважити таке. Взагалі серед пацієнтів, що зверталися у клініку з діагнозом хронічного хламідіозу, незалежно від наявності чи відсутності ураження суглобів, саме хламідійна етіологія, з якою пов’язували хронічні урогенітальні захворювання, була підтверджена не більш ніж у 15-20 % випадків, а у інших пацієнтів діагноз хронічного хламідіозу виявився хибним. Стосовно етіології РеА треба також окремо наголосити, що серед 700 пацієнтів, що знаходилися під нашим наглядом, у жодному випадку легеневі мікоплазми та хламідії не були причиною виникнення реактивних артритів, навіть при позитивних результатах серологічного обстеження на ці інфекції. Урогенітальні мікоплазми та уреаплазми, враховуючи 22-річний клінічний досвід спостереження та лікування пацієнтів з урогенітальними запальними захворюваннями, взагалі є сапрофітною нешкідливою флорою і ніколи, ні у кого і ні при яких обставинах не викликають запальних урогенітальних захворювань і тим більше не можуть бути тригерним фактором виникнення РеА, про що повідомляють деякі джерела.
Окремі існуючи наголоси про те, що «в нормі суглоб не є стерильним і в ньому часто присутні хламідії та інші різні мікроорганізми» треба вважати нісенітницею. Так можна договоритися та дійти до твердження, що мікроби можуть бути «у нормі» присутніми також у крові, внутрішній частині ока та в лікворі. Колись таке може і доведуть, але наразі мозок звичайного інфекціоніста з багаторічним стажем такого не сприймає. А повідомлення про виявлення в сироватці крові і синовіальній рідині хворих на РеА циркулюючих бактеріальних антигенів і фрагментів ДНК і РНК мікробів не можна тлумачити як знак рівності бактеріємії та присутності самих вірулентних бактерій у порожнині суглоба. Вже якщо РеА був визначений як стерильний, то він таки є стерильний. Тим більше, що незважаючи на «докази» наявності при реактивному артриті мікроорганізмів в синовіальній оболонці та синовіальній рідині неодноразові спроби виділення культури бактерій, які можна вважати доказовими, виявилися безуспішними та марними. Бо коли бактерії там дійсно є це призводить до гнійного запалення суглоба, яке термінологічно та клінічно чітко відокремлене від реактивного.
При генетичному типуванні методом проточної цитометрії та ПЛР на антиген HLA-B27 70 дорослих, що знаходилися під наглядом з діагнозом РеА на тлі нефродисбактеріозу, він був виділений у 17 осіб (24 %), що майже співпадає з повідомленнями про частоту виявлення HLA-B27 при реактивних артритах на тлі гострих інфекцій сечостатевих органів та кишківника, а також при псоріатичному артриті (20-40 %). Тому РеА при нефродисбактеріозі не вважали аутоімунними чи генетично детермінованими захворюваннями, а розглядали як один із можливих клінічних проявів ендотоксикозу інфекційного походження тяжкого ступеню (за даними токсикологічного дослідження Токсикон, яке було взагалі проведене більш як 2000 пацієнтів с синдромом хронічної бактеріальної інтоксикації) з домінуючим переважним ураженням суглобів. На користь такої думки свідчили і результати лікування пацієнтів, що знаходилися під наглядом: не використовуючи антибіотики, гормональну та імуносупресивну терапію, а лише після використання бактеріальних вакцин вдавалося досягти суттєвих позитивних клінічних результатів.
Були виявлені деякі непринципові та незначні клінічні розбіжності у перебігу РеА на тлі хронічної бактеріальної інфекції в нирках у порівнянні з РеА після гострих інфекцій сечостатевих органів та кишківника. При нефродисбактеріозі артрити також були асиметричними, але не обов’язково однобічними та починалися олігоартритом з ураженням до 4 суглобів одночасно. Частіше дебют починався з моноураження одного суглобу і не обов’язково великого, при цьому артрит міг затриматися на певний тривалий час на одній ділянці або швидко мігрувати, не залишаючи локальних змін. Синдром Рейтера на тлі нефродисбактеріозу розвивався у поодиноких випадках – всього у 12 хворих (1,7 %). Зміни шкіри та слизових оболонок при синдромі Рейтера, які протікають у вигляді кератодермії та безболісних виразок на статевих органах, розглядали як класичну бактеріальну токсикодермію, яку дуже часто виявляли при нефродисбактеріозі без ураження суглобів.
Була встановлена принципова різниця у способі та наслідках лікуванні класичних реактивних артритів (РеА) після перенесених гострих статевих чи кишкових інфекційних захворювань, ревматоїдних (РА), подагричних та псоріатичних артритів (ПСА) у порівнянні з реактивними артритами на тлі хронічної бактеріальної інфекції в нирках. Виходячи з міркування про патогенетичну причину виникнення реактивного артриту як токсичного ураження суглобів після формування вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках, що продовжує жевріти, принципово не призначали хворим, що знаходилися під наглядом, антибіотики. Не вважаючи РеА при нефродисбактеріозі аутоімунними чи генетично детермінованими захворюваннями не призначали гормональну та імуносупресивну терапію. За клінічними ознаками для поліпшення самопочуття пацієнтів обмежено призначали їм НПЗП, а у випадках, коли пацієнти вже починали отримувати глюкокортикостероїди, імуносупресанти та/або цитостатичні препарати на попередніх етапах лікування, поступово на тлі проведення терапії бактеріальними вакцинами зменшували дози та потім взагалі їх відміняли.
Лікування проводили бактеріальними вакцинами, які спочатку готували із аутоштамів, виділених при бактеріологічному дослідженні насамперед сечі, а також мазків із слизових оболонок сечостатевих органів, носу, горла, шкіри, слизу з носа, мокроти, виділень із піхви, соку простати, еякуляту тощо, а потім з використанням штамів бактерій, спочатку депонованих в Національному депозитарії мікробних штамів України, а згодом запатентованих. Цикл лікування зазвичай складався з 3-х курсів (по 10 ін’єкцій кожний) поступового використання спочатку моновалентних вакцин (Стафіло-Примавак® або Псевдо-Примавак™), потім двовалентних (Еко-Примавак™, Клепро-Примавак™ або Стрепто-Примавак™), а потім полівалентної Уро-Примавак™, що включає майже 50 штамів різних ентеробактерій, ентерококів, стафілококів, стрептококів, синьогнійної палички та грибів. Загальна тривалість одного циклу лікування складала 105-110 днів. Після клінічної паузи тривалістю від 1 до 3 місяців (залежно від клінічної ефективності лікування та клінічного стану пацієнта) проводили контрольне бактеріологічне обстеження та призначали наступний цикл лікування, враховуючи результати обстеження.
Лікування бактеріальними вакцинами пройшли 560 пацієнтів з діагнозом реактивного артриту (в тому числі 12 – з діагнозом синдрому Рейтера), 70 – ревматоїдного артриту, 45 - подагричного та 15 – псоріатичного артритів, у 10 хворих дорослих ураження суглобів відбувалося на тлі діагнозу хвороби Лайма. Позитивного клінічного результату вдалося досягнути майже у 90 % випадків РеА, у 70 % - РА, у 90-95 % - подагричного артриту та ПСА, а також у 8 пацієнтів з діагнозом хвороби Лайма, при цьому у 5 випадках цей діагноз взагалі був знятий як хибний. Приблизно у 90 % випадків знадобилося 3 цикли лікування, у 5 % - 1-2 цикли, а ще у 5 % - 4-5 та навіть більше. Позитивний результат лікування був вищим та кращім у випадках його початку на протязі перших 1-3 років від первинного епізоду ураження суглобів. Так у 9 дітей з діагнозом ювенільного ревматоїдного артриту віком від 3 до 9 років, які терміном від 6 місяців до 3 років знаходилися на гормональній терапії, після 3-5 циклів лікування бактеріальними вакцинами вдалося досягнути повного клінічного одужання.
Декілька наступних клінічних прикладів можуть надати уяву, чого дозволяє досягнути таке лікування з використанням бактеріальних вакцин на практиці, незважаючи на попередні діагнози.
Приклад 1. Хлопчик 3 років, назвемо його Андрійком, батьки дитини звернулися у клініку Вітацелл на початку 2006 року. Діагноз, який був встановлений дитині за місцем мешкання у одному із південних обласних центрів України, звучав як вирок: ювенільний ревматоїдний артрит. При генетичному обстежені дитини був виявлений антиген HLA-B27, що з міркувань місцевих лікарів, пояснювало важкий перебіг захворювання та значно погіршувало його прогноз. Були уражені переважно суглоби нижніх кінцівок, дитина майже не ходила: до мого кабінету батько заніс її на руках. Вже майже рік перебував на глюкокортикостероїдній терапії в середньо-високому дозуванні, але запальний процес в суглобах майже не зупинявся і з кожним наступним рецидивом ситуація тільки погіршувалася. Батькам обґрунтовано пояснили, що треба готуватися до гіршого і дитина, скоріше за все, у найближчий перспективі стане повним інвалідом, бо «дуже рано все почалося». Із додаткових симптомів при огляді дитини в Києві виявили затяжний субфебрилітет, підвищену пітливість, з’ясували із анамнезу схильність до частих простудних захворювань з розвитком 6 місяців тому гострого гаймориту, тривале зниження рівня еритроцитів та лейкоцитів, періодичну висипку на шкірі по типу рецидивної кропивниці та атопічного дерматиту. Батьки згадали, що часом у дитини помічали часте сечовипускання, яке ні вони, ні лікарі не пов’язували з ураженням суглобів.
На підставі бактеріологічного дослідження сечі (три дні поспіль) з виділенням по три штами E.coliта Enterococcusfaecalis, а також мазків із носу та горла (виділений St.aureus) був встановлений діагноз: нефродисбактеріоз (локально безсимптомний) з розвитком синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації з домінуючим вторинним реактивним артритом токсичної етіології та супутня хронічна стафілококова інфекція носоглотки з частими простудними захворюваннями та рецидивним риносинуситом. Гормонозалежна форма ювенільного ревматоїдного артриту? Був призначений курс послідовного лікування бактеріальними вакцинами (спочатку стафілококовою Стафіло-Примавак® - із 7 ін’єкцій, потім єшеріхіозно-ентерококовою Еко-Примавак™ - ще 10 ін’єкцій, та на завершення полівалентною Уро-Примавак™ - також 10 ін’єкцій). Вже під час першого циклу лікування дитина встала на ноги, зник субфебрилітет, припинили давати преднізолон. За два наступних роки було проведено назагал 3 цикли лікування бактеріальними вакцинами: рецидиви запалення в суглобах припинилися, дитина одужала. У наступному аж до 2015 р. (потім зв’язок перервався) на неодноразові звернення до матусі хлопчика з проханням виступити на одному із телевізійних каналів та розповісти історію чудового одужання дитини вона беззастережно відмовлялася, бо, як казала, «боюся наврочити».
Приклад 2. Чоловік 35 років, звернувся до клініки у 2017 р. Хворіє 2 роки з дуже сильною біллю у несиметричних суглобах верхніх та нижніх кінцівок з періодичною їх деформацією. Був встановлений діагноз реактивного артриту без визначення етіологічного фактору: напередодні виникнення болю в суглобах на протязі 6 місяців ніяких епізодів гострих інфекційних захворювань сечостатевої системи та кишківника не було. Майже безперервно на протязі усього захворювання приймає нестероїдні протизапальні препарати, а спроби зменшення дози призводили до загострення РеА з поверненням болю та приєднанням ураження нових суглобів. Додатково при огляді у клініці пацієнт поскаржився на постійну субфебрильну температуру, слабкість, зниження життєвої енергії, головний біль, періодичні запаморочення, підвищену пітливість, зниження толерантності до фізичних та спортивних навантажень, гіпохромну анемію. Вже майже рік не працює. Постійно приймає НПЗП у сердньо-високому дозуванні, а неодноразові спроби відміни препаратів та навіть зменшення дози незмінно призводили до загострення артритів. Із анамнезу також встановлено, що майже 7 років тому переніс дебют гострого пієлонефриту, який до теперішнього часу залишався у повній довготривалій латенції.
Після проведення бактеріологічного дослідження теплої сечі (три дні поспіль виділяли ідентичну культуру Enterococcusfaecalis) був встановлений діагноз нефродисбактеріозу з дебютом пієлонефріту в віддаленому анамнезі та з розвитком синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації з домінуючою картиною вторинного реактивного артриту. Призначений цикл лікування (із двох курсів – спочатку двовалентна Еко-Примавак™, а за місяць - полівалентна Уро-Примавак™ по 10 ін’єкцій кожна) дав найближчі позитивні клінічні результати: була суттєво зменшена дозаНПЗП (без погіршення загального стану та рецидиву артриту), майже зникли болі у суглобах, повернувся до роботи. За 2 місяці після завершення першого циклу вакцинації виник рецидив РеА, але з меншим больовим навантаженням. Після контрольного бакпосіву сечі (виділена культура E.coli)був призначений другий цикл вакцинації. На даний час пройшов 5 циклів вакцинації, НПЗП вже майже рік взагалі не застосовує, скарг не має, рецидивів РеА вже більше року не було. Залишається під диспансерним наглядом з періодичним бактеріологічним обстеженням сечі.
Приклад 3. Чоловік 47 років, звернувся до клініки у 2016 році, тривалий час проживає за межами України (у Лондоні). На протязі 10 років постійно лікувався від подагри та вторинного подагричного поліартриту, діагноз якого був встановлений одночасно з подагрою. Майже 5 років знаходився на терапії алопурінолом та постійно отримував НПЗП, періодично продовжували призначати антибіотики. Стан не поліпшувався, запалення суглобів тривало, було несиметричним з порушенням конфігурації, біль часом ставав нестерпним. Пацієнт відмічав, що напередодні чергової атаки артриту різко підвищувалася температура тіла до 38-39 °С, відчував озноб, занепад сил, головний біль та інші симптоми загальної інтоксикації. Рівень сечової кислоти у крові дуже часто не корелював з появою та інтенсивністю болю у суглобах: при високому рівні міг бути геть відсутнім, а при нижче порогового – нестерпно сильним. Додатково відмічав загальну слабкість, підвищену втомлюваність, порушення пам’яті, логічного мислення, зниження життєвої енергії, працездатності, чутливе погіршення лібідо та потенції. Із анамнезу було відомо про наявність хронічного простатиту в стадії стійкої ремісії, який неодноразово лікували антибіотиками, періодично відчував дизуричні симптоми з прискореним сечовипусканням.
Зважаючи на відсутність позитивного клінічного ефекту від терапії, що проводили, та враховуючи виявлення при молекулярно-генетичному обстежені антигену HLA-B27,було прийняте рішення про призначення хворому цитостатичної терапії, що його вже дуже налякало. За порадою знайомого, який декілька років тому пройшов ефективне лікування в клініці Вітацелл бактеріальними вакцинами з приводу синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації, який протікав з чутливими артралгіями, прилетів до Києва та звернувся на консультацію. Був встановлений попередній діагноз нефродисбактеріозу з розвитком синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації та домінуючим реактивним поліартритом на тлі подагри, яка істотного значення у розвитку артриту не мала. Діагноз був підтверджений бактеріологічним обстеженням теплої сечі з виділенням 3-х уринокультур Enterococcusfaecalis та 3-х - E.coli. Вже під час першого курсу лікування двовалентною вакциною Еко-Примавак™(із 10 інʼєкцій) суттєво зменшився біль в суглобах, нормалізувалася їх конфігурація, припинив прийом алопурінолу та зменшив дозу нестероїдних протизапальних препаратів. Після закінчення другого курсу лікування полівалентною вакциною Уро-Примавак™ (теж з 10 ін’єкцій) зовсім припинив прийом протизапальних препаратів і більше на протязі наступних 3-х років не починав їх більше приймати.
За період спостереження в клініці пройшов 4 цикли вакцинації по 2-3 курси в кожному. Періодично ще відмічає епізоди короткочасного підвищення температури (фебрильні атаки, пов’язані з нефродисбактеріозом) з появою незначного болю у суглобах, який минає самотужки за 1-2 дні, та продовжує проходити періодичні бактеріологічні обстеження теплої сечі. На протязі перших 6-8 місяців від початку лікування бактеріальними вакцинами значно поліпшився загальний стан: пройшла слабкість, підвищена втомлюваність, відновилися порушені пам’ять та логічне мислення, повернулася життєва енергія та працездатності. Пацієнт з гумором «скаржиться» на те, що його не попередили про наявність у вакцин «побічної дії»: настільки поліпшилися майже втрачені під час попереднього лікування лібідо та потенція, що «вже почала ховатися дружина». І таке бувало не одноразово у чоловіків з урогенітальним дисбактеріозом під час лікування бактеріальними вакцинами за рахунок поліпшення стану передміхурової залози. Хронічний простатит викликають ті ж самі бактерії, що і нефродисбактеріоз, і він так само не може бути вилікуваний шляхом застосування антибіотиків та навіть навпаки – функція залози та статева активність, всупереч очікуванням, через деякий зазвичай нетривалий час після чергового застосування антибіотиків тільки погіршуються.
Підсумовуючи вище викладене і те, що ми бачили, можна відзначити наступне. Існує зовсім інша причина виникнення реактивних артритів – вогнище хронічної бактеріальної інфекції в нирках, яке можна називати нефродисбактеріоз. При нефродисбактеріозі ураження суглобів не підпадає під існуючу наразі класифікацію РеА за декількома пунктами. По-перше, за етіологією: їх викликають ентеробактерії, а не статеві та кишкові інфекції. По-друге, за епідеміологією та походженням: вони не пов’язані з гострими статевими захворюваннями з проявами уретриту та гострими ентероколітами з діареєю, що трапляються за 2-4 тижні до розвитку артриту, а виникають на тлі хронічного перебігу нефродисбактеріозу. По-третє, за клінікою: ураження суглобів не є обов’язково асиметричним олігоартритом з залученням до 4 суглобів переважно на ногах, а зазвичай може бути моноартритом та без переважного ураження великих суглобів на ногах. Та, по-четверте, за принципами лікування: РеА при нефродисбактеріозі лікували бактеріальними вакцинами та патогенетично принципово не використовували антибіотики, гормональну терапію глюкокортикостероїдами, не призначали імуносупресанти та цитостатичну терапію. За клінічними ознаками обмежено в поміркованих дозах та нетривалим курсом могли призначати НПЗП, а у випадках, коли пацієнти вже починали отримувати КС та НПЗП на попередніх етапах лікування, поступово на тлі проведення терапії бактеріальними вакцинами та поліпшення клінічного стану зменшували дози та потім взагалі відміняли ці препарати.
Дуже часто наголошують, що в реальній практиці термін РеА помилково використовується ревматологами набагато ширше і включає артрити іншої етіології: після перенесеної вірусної інфекції, поствакцинальні артрити, постстрептококовий артрит і деякі інші. Тому в нашому випадку або мова йде про невідомий раніше варіант реактивного (стерильного) ураження суглобів на тлі хронічної інфекції нирок (нефродисбактеріоз та пієлонефрит), або просто усі хворі з діагнозами вторинних реактивних негнійних артритів незалежно від першопричини не були раніше своєчасно досліджені на наявність у них бактерій у нирках.
Стан не визначений: діагноз та лікування багатьох пацієнтів не відповідає справжній етіологічній причині їх захворювання і, незважаючи на майже постійне використання різних препаратів, більшість з яких зазвичай шкідливі для здоров’я, ураження суглобів дуже часто тільки прогресує, наражаючи людей на додаткові страждання.
