Локальні ІННОВАЦІЙНІ ПРОТОКОЛИ
обстеження і лікування в клініці «Вітацелл» і «Клініці Маркова»
Протокол №27. Кандидоз (кандидомікоз).
Кандидомікоз або кандидоз - інфекційне захворювання шкіри, слизових оболонок і внутрішніх органів, яке викликається дріжжеподібними грибками роду Candida. Зустрічається у всіх країнах світу, найбільш поширений в тропіках і субтропіках.
Загальні відомості. Кандидоз (у побутовому розумінні - молочниця) є одним з різновидів грибкової інфекції, що викликають мікроскопічні дріжжові гриби роду Candida (в першу чергу - Candida albicans). Всіх представників даного роду відносять до умовно-патогенних. Нозологія відноситься до групи забутих (знехтуваних) хвороб. Патологія може виникнути як у дорослих так і у дітей, але найбільш схильні до кандидомікозів діти і люди похилого віку. Найчастіше кандидоз виникає при зниженні загального і, частіше, місцевого імунітету.
Дріжжеподібні грибки роду Candida є аеробами, стійкі до висушування і заморожування. Прямі сонячні промені і штучне ультрафіолетове випромінювання лише при тривалому впливі і у вологому середовищі надають на них згубний вплив. Кип'ятіння і автоклавування вбивають їх протягом 3-5 хвилин як в культурі, так і в патологічному матеріалі. Вони чутливі до спиртових (0,5-2%) розчинів йоду, аніліновим барвникам (генцианвіолет, мітілвіолет) і дезінфікуючих засобів (2-5% розчинів формаліну, лізолу, фенолу та ін.). Мікроорганізми роду Сandida входять до складу нормальної мікрофлори ротової і носової порожнин, піхви і товстої кишки у більшості здорових людей. Захворювання обумовлене не просто наявністю грибів роду Candida, а їх неконтрольованим розмноженням у великій кількості і/або попаданням більш патогенних штамів гриба.
Відомо кілька видів цього збудника (Сandida albicans, C.tropicalis, C.krusei, C.glabrata, C.parapsilosis та ін.), кожен з яких може викликати ураження різних органів і систем. Вроджений імунітет до грибка відсутній. В процесі захворювання у хворих на кандидоз і у носіїв Candida утворюються антитіла, які проте не захищають від повторного зараження та/або клінічної маніфестації під час безсимптомного носійства. Найчастіше ускладнень не виникає, але при відсутності належного лікування захворювання може перейти в хронічну форму з періодичним виникненням загострень, які в більшій чи менший мірі порушують якість життя людини.
До факторів ризику розвитку кандидозу відносять: часте, тривале і нераціональне використання антибіотиків, вроджені чи набуті імунодефіцитні стани, у першу чергу – зниження рівня місцевого імунітету, захворювання ендокринної системи (наприклад, цукровий діабет), хвороби обміну речовин, гормональні порушення, хронічна патологія органів шлунково-кишкового тракту, тривала терапія гормональними кортикостерїдними препаратами, що знижують резистентність організму, травми (наприклад, постійне травмування слизової оболонки ясен при носінні зубних протезів), звичні інтоксикації (алкоголізм, куріння, наркоманія), включно з ендотоксикозом у випадках розвитку синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації, особливості жіночої білизни, гігієнічні навички та т.ін.
Клініка. У клінічному плані розрізняють декілька видів кандидозів: поверхневий кандидоз слизових оболонок, шкіри, нігтьових валиків і нігтів; хронічний генералізований (гранулематозний) і вісцеральний кандидоз, а також алергічні форми кандидозу - (левуріди або кандідомікіди). У пацієнтів з важким імунодефіцитом (насамперед – при СНІДі) можливий розвиток кандидозного сепсису з генералізованим ураженням органів і систем. До поверхневого кандидозу відносять кандидоз слизових оболонок порожнини рота, носа, ока, піхви, шкіри зазвичай пахових і пахвових складок, шкіри слухового проходу вуха, головки та крайньої плоті статевого органу, раньових поверхонь, а також кандидоз нігтів з можливим додатковим розвитком дріжжових пароніхій і онихій. У жінок і чоловіків найчастіше виявляється генітальний кандидоз, у дітей - оральний. До глибокого кандидозу відносять ураження травних органів, сечовидільних органів, дихальної системи.
Найпоширенішою формою кандидозу слизових оболонок є кандидомікозний стоматит (молочниця). Він розвивається переважно у грудних дітей і осіб похилого віку, ослаблених хронічними захворюваннями. На слизовій оболонці щік, піднебінні, язику, яснах виникають точкові нальоти білого кольору, що нагадують пластівці снігу (ще їх порівнюють з сиром, тобто слизова виглядає так, наче дитина тільки що поїла сиру або попила кефір). Зазвичай зливаючись, вони утворюють плівки, в яких при мікроскопічному дослідженні виявляють клітини, що брунькуються, і псевдоміцелій грибка. При їх знятті оголюється яскраво рожева, іноді ерозована, кровоточива слизова оболонка. Патологічний процес часто поширюється на язик (дріжжовий глосит), мигдалики (кандидозна ангіна), червону облямівку губ (кандидозний хейліт), кути рота (заїди).
При дріжжовому глоситі утворюється білий туманний наліт на спинці язика, його бічних поверхнях, а також в складках (борознах), ниткоподібні сосочки згладжуються. Язик при цьому набрякає і збільшується, інколи до таких розмірів, що пацієнти не можуть закрити рота і спати на спині, тому вимушені спати сидячи. При кандидозній ангіні на мигдаликах крім нальотів утворюються пробки, але на відміну від звичайної ангіни температура тіла не підвищується, ковтання безболісне, регіонарні лімфатичні вузли не збільшені. Для кандидозного хейліту характерні сухість і почервоніння червоної облямівки губ, з поверхні якої відшаровуються сіруваті лусочки, виникає відчуття печіння, стягування. При кандидозному ангуліті (заїді) відзначають мацерацію і почервоніння шкіри і слизової оболонки в кутах рота, утворюються сірувато-білі крихти і плівки, під якими виникають тріщини і точкові ерозії. Треба зауважити, що дуже часто заїди мають змішану бактеріально-кандидозну етіологію або є типовим проявом хронічної стафіло-стрептококової інфекції і тому погано піддаються лікуванню одними протикандиозними препаратами.
Кандидамікоз слизових оболонок статевих органів (кандидозний вульвовагініт, баланопостит) проявляється почервонінням і набряком слизової оболонки, утворенням білих нальотів у вигляді плівок і сирнистих нашарувань, поверхневих ерозій. Хворих турбує свербіж, а при поєднаній бактеріально-кандидозній етіології можуть бути серозно-гнійні виділення із піхви та з препуціального мішка.
При кандидозі статевих органів у жінок (кандидозний вульвовагініт) спостерігаються рясні білого кольору сирнисті виділення, характерний свербіж, набряк і почервоніння слизової оболонки піхви і зовнішніх статевих органів, біль при статевому акті і сечовипусканні. Для кандидозу піхви так само, як і для інших форм, характерне порушення балансу нормальної мікрофлори, яка мешкає на слизовій оболонці. Суцільно поширене у середовищі гінекологів міркування, що при лікуванні кандидозу піхви треба обов’язково лікувати і статевого партнера через «можливість повторного інфікування грибком» не має ніякого сенсу. Етіологічна роль статевого життя у виникненні кандидозного вульвовагініту мінімальна і майже не впливає на появу та підтримання симптомів цього захворювання. Поява кандидозу піхви головною мірою пов’язана з порушенням мікрофлори, яке виникає зазвичай внаслідок прийому антибіотиків та з інших причин, названих вище, що приводять до зниження місцевого імунітету та активації ендогенних грибів роду Candida, які завжди присутні на здорових слизових оболонках людини, включаючи піхву. Тому дуже багато жінок, які за такими беззмістовними рекомендаціями пролікували (інколи – і не раз) від кандидозу своїх здорових чоловіків-заручників або навіть повністю відмовилися від статевого життя (з тих же вуст - «чоловіки самі не хворіють, а нас жінок заражають»), на жаль, так і не змогли позбавитися цих страждань. Оскільки дуже часто молочниця піхви виникає ще у дитинстві або у дівчат до початку статевого життя, жінки, що все життя намагаються та не можуть її вилікувати, починають вважати, що «мені так на роду написано». На жаль.
У чоловіків кандидоз голівки та крайньої плоті статевого члену (баланіт і баланопостит) проявляється печією і свербіжем, почервонінням та білим нальотом, можливі біль при статевому акті та при сечовипусканні.
Кандидоз кишківника є одним з різновидів дисбактеріозу. У ситуаціях, коли в кишківнику створюються умови, несприятливі для життя нормальних бактерій, в ньому розмножуються кандиди. Хоча треба зауважити, що зазвичай, окрім нестримного росту кандид, порушується і нормальний баланс бактеріальної флори. Бактеріальні дисбактеріози кишківника зустрічаються навіть набагато частіше, ніж домінуюче грибкові. Кандидоз кишківника проявляється проносом, надмірним газоутворенням, появою у калі домішок білих пластівців. Для дітей раннього віку ця форма кандидозу небезпечна тим, що вони починають відставати у наборі маси тіла і зростанні, втрачають при проносі вітаміни та інші корисні речовини, необхідні для нормального росту і розвитку.
Хронічний генералізований (гранулематозний) кандидомікоз зазвичай розвивається у дітей з імунодефіцитним станом. Захворювання починається, як правило, в ранньому дитячому віці у вигляді молочниці, глоситу, кандидомікозного хейлиту, потім, зазвичай після застосування антибіотиків, процес поширюється: розвиваються кандидозна паронихія і онихія, уражається гладка шкіра тулуба, кінцівок, волосистої частини голови, де з'являються гіперемійовані з інфільтрацією в основі папули і горбки, що завершується рубцюванням і осередкованим облисінням. Часто спостерігаються кандидозні пневмонії, гастрити, гепатити та інші ознаки вісцерального кандидозу. Діти відстають у фізичному розвитку.
При вісцеральному кандидамікозі, який може розвитися у хворих з тяжким імунодефіцитним станом (зокрема при СНІДі) уражаються шлунково-кишковий тракт, органи дихання, сечовидільна система, ЦНС. При кандидамікозі шлунково-кишкового тракту відзначаються зниження апетиту, утруднене ковтання, часта блювота з виділенням сирнистих плівок, рідкі випорожнення з домішками слизу, здуття кишківника, гарячковий стан. Кандидамікоз органів дихання характеризується ураженням гортані, що супроводжується нападами кашлю, зміною голосу, виділенням слизисто-гнійної мокроти, іноді з домішками крові. Часто зустрічаються кандидамікозні пневмонії, що виникають після тривалого лікування антибіотиками, імунодепресантами. Кандидамікоз легень проявляється бронхітом, дрібновогнищевою пневмонією, іноді нагадує туберкульоз. Кандидамікоз сечовидільної системи характеризується появою в сечі великої кількості елементів грибка, білка, еритроцитів і циліндрів. Кандидамікоз ЦНС нагадує розвиток абсцесу або пухлини головного мозку; ураження ЦНС може проявлятися також кандидозним менінгітом.
Вторинні алергічні форми кандидозу (левуріди або кандидомікіди) виникають при наявності первинного вогнища (наприклад, на шкірі, слизовій оболонці), що призводить до значної сенсибілізації організму до збудника і продуктів його життєдіяльності. Зазвичай цьому сприяють нераціональне застосування антибіотиків, вітамінна недостатність та ін. Левуріди можуть бути у вигляді поліморфних, зазвичай еритематозно-сквамозних оточених плям, але можливі також уртикарні, везикульозні і навіть бульозні висипання. Кандидомікіди нагадають типову токсикодермію, яка дуже часто супроводжує або навіть домінує при хронічних бактеріальних інфекціях, наприклад, при рожі або бактеріальному ендотоксикозі у хворих на нефродисбактеріоз з типовим проявом токсичного ураження шкіри при розвитку синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації (див. Протоколи №15 і №13). Тим більше, що, по-перше, як при розвитку бактеріальної токсикодермії так і при появі левурідів збудники у вогнищу ураження відсутні, а, по-друге, появі левурідів, так само як і при нефродисбактеріозі, дуже часто передують такі симптоми загальної інтоксикації як головний біль, нездужання, субфебрилітет та ін. Тому хворим з левурідами конче потрібно додаткове бактеріологічне обстеження сечі для виявлення бактеріальної та/або грибкової флори, яка може ініціювати появу вторинних алергічно-токсичних уражень шкіри. У випадках появлення у пацієнтів з наявними вогнищами кандидозної інфекції таких токсичних уражень шкіри, які акцентовано називають левурідами або кандидомікідами, не можна виключати їх бактеріально-кандидозне або навіть чисто бактеріальне походження, особливо при підтвердженні супутніх діагнозів нефродисбактеріозу та інших ознак синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації.
Діагноз кандидозу зазвичай встановлюють на підставі клінічної картини. Підтверджують його результатами лабораторного дослідження: виявлення грибка в досліджуваному патологічному матеріалі та подальше виділення його з ідентифікацією у чистій культурі. «Золотим стандартом» при виділенні грибів, наразі як і раніше, залишається культуральний метод з використанням різних модифікацій поживного середовища Сабуро. Можливо також виявлення грибів Сandida методом ПЛР-дослідження у мазках зі шкіри, слизових оболонок, із біологічних виділень.
Лікування кандидозу повинно бути комплексним, поетапним, включати не тільки позбавлення від грибка, але і ліквідацію сприяючих чинників і лікування супутніх захворювань. Лікування поверхневого кандидомікозу проводять амбулаторно, при вісцеральному та гранулематозному кандидомікозі - в терапевтичному або дерматологічному стаціонарі. Призначають всередину протигрибкові препарати. Рекомендуються також вітаміни С, А, групи В, загальнозміцнюючі і патогенетичні засоби. Прогноз при поверхневому кандидозі зазвичай сприятливий, проте при гранулематозному і вісцеральному кандидозі можливі небажанні наслідки.
Існує безліч препаратів для лікування цього захворювання. Одні з них застосовують місцево (крем, вагінальні таблетки або свічки, розчини), інші - всередину (таблетки або капсули для прийому всередину). От тільки деякі препарати для лікування кандидозу: сертаконазол (залаїн), міконазол, флуконазол, клотримазол, ністатин (один з ранніх антимікотиков тетраєнової групи, гірше всмоктується в кров зі шлунково-кишкового тракту, ніж більш сучасні препарати), поліжінакс, ізоконазол, амфотерицин В, ітраконазол, циклопірокс, каприлова кислота, фентиконазол, бутоконазол (гінофорт) та багато інших. Із препаратів для зовнішнього вжитку може бути також ефективним 5-10% розчин натрію тетраборату в гліцерині, а при ураженні слизових оболонок рота у дорослих - 20% розчин натрію тетраборату в гліцерині.
У ряді випадків призначають лікування, що доповнює протигрибкові препарати (імунотерапія, загальнозміцнюючі препарати, фізіотерапія і т. ін.), бактеріальні препарати конкуруючих мікроорганізмів (молочнокислі бактерії, лактобактерин, колібактерин). Також радять додатково застосовувати пребіотики, що містять лактулозу: лактусан, бон санте (карамель, що містить лактулозу), дуфалак, нормазе та ін. Існує багато різних рекомендацій по місцевому та загальному лікуванню вагінального кандидозу у жінок та кандидозних баланопоститів у чоловіків.
Серед багатьох схем лікування кандидомікозів, які сьогодні можна легко знайти у павутинні інтернету, серед лікарів домінують дві протилежні, але частіше, нажаль, хибні думки. Від такої нестримної і блискавичної, як «фуцис – лікуємо молочницю за один день», до повільної та неквапливої: «рецидивній молочниці необхідно тривале лікування флуконазолом (дифлюкан, мікосист, флюкостат) по 150 мг всередину на 1, 4, 7-й день і далі по 1 капсулі на тиждень протягом 6 місяців». Шкода тільки, що саме ця блискавичність, зазвичай, і призводить потім до такої неквапливості. І ось чому.
Може хтось ще пам’ятає із історії, як в часи епохи більшовиків та сталінізму були дуже популярні плакати, що висіли скрізь на теренах Радянського Союзу, з яких на всіх оточуючих грізно дивилась рішуча жінка у червоній хустині з гвинтівкою і запитувала кожного: «А ти записався до Червоної армії?». З такою же рішучістю і наполегливістю, навіть на межі з нахабством, сьогодні і вже багато років поспіль кожну жінку з білбордів, рекламних щитів і в павутинні інтернету запитують всі кому не лінь: «А ти вже ковтнула свою таблетку флюконазолу від молочниці?». Ну, май же так. Тому, по-перше, у кожної жінки, у якої виникли симптоми молочниці, а в більшій або меншій мірі вони виникають у різні часи життя майже у 90 % жінок, складається хибна думка, що до лікаря можна не звертатися, бо вилікувати молочницю так само просто, як почухати вухо. По-друге, це призводить до безсистемного, частого, зазвичай не адекватно дозованого прийому протигрибкових препаратів, насамперед сьогодні – групи флюконазолу, до яких у грибів Сandida дуже швидко розвивається полірезистентність з формуванням штамів, геть стійких до майже всіх терапевтичних препаратів цієї групи. По-третє, існує ще одна хибна думка стосовно можливості повністю позбавитися від кандидоносійства за рахунок призначення жінкам деяких чудодійних препаратів, наприклад, галавіту, що призводить до «відновлення функціонально-метаболічної активності нейтрофілів і нормалізації функціонування мoноцитарно-макрoфагальної системи і до формування повноцінної імунної відповіді». Таке не можливо в принципі: на слизових оболонках і шкірі, в кишківнику людини завжди присутні сапрофітні мікроорганізми, до яких в обмеженій кількості належать і гриби Сandida. Тому ставити собі за мету повністю позбутися них так само бажано і можливо, як і, скажімо, дістати з неба зірочку. По-четверте, багато лікарів помилково рахує і вкладає це у вуха своїм пацієнткам, що виникнення молочниці пов’язане із додатковим зараженням при статевих стосунках. Насправді майже у всіх випадках виникнення симптомів кандидозу з різних обставин, перерахованих вище, відбувається порушення бактеріально-грибкового балансу флори певної ділянки слизових оболонок з розвиненням неконтрольованого швидкого розмноження саме ендогенних грибів Сandida. І, наприкінці, по-пʼяте. Зазвичай, при лікуванні кандидозного ураження статевих органів у чоловіків і жінок акцент роблять виключно на протигрибковому лікуванні, забуваючи при цьому, що гриби частіше виявляються лише мікст-інфекцією при бактеріальних ураженнях з дуже схожими смптомами, таких як вульвовагініт та баланопостит. Тому, враховуючи таке, при виникненні запального процесу з ознаками грибкового ураження, зазвичай потрібно проводити повне бактеріологічне обстеження і поєднувати протигрибкове лікування з антибактеріальним. Однак ні в якому разі не використовуючи при цьому антибіотики, саме які найчастіше і виступають головним чинником виникнення кандидозу.
Дуже часто лікарі справедливо зауважують, що лікування хворих з хронічними формами кандидозу представляє значні труднощі. Наголошують, що неефективність лікування може бути пов'язана з недостатнім дозуванням і тривалістю, а також з індивідуальною нечутливістю людини до тієї чи іншої групи протигрибкових препаратів. Тому роблять акцент на необхідності проведення бактеріологічних досліджень (посіви на поживні середовища) з визначенням чутливості грибів Сandida до протигрибкових препаратів. При цьому усвідомлюють, що гриби мають здатність швидко пристосовуватися і формувати стійкість до вживаних лікарських засобів.
Але на практиці визначення чутливості Сandida до протигрибкових препаратів, на жаль, проводять лише в поодиноких випадках, користуючись стандартними схемами лікування з призначенням препаратів з діючою речовиною на основі все того ж флюконазолу. Про те довготривала статистика постійного визначення такої чутливості, отримана в бактеріологічному відділі лабораторії Клініки Маркова свідчить про наступне. За останні майже 10 років (з 2010 по 2020 роки) були виділені більш як 3000 штамів грибів роду Сandida, а саме: частка Сandida albicans в різні роки становила 85-87 %, C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata – сумарно 12-14 %, інші - менше 1%. При визначені чутливості виділених грибів до 9-10 протигрибкових препаратів, які найбільш поширені сьогодні при лікуванні кандидозу, було встановлено наступне. Якщо в 2010-2011 роках відсоток чутливих до препаратів групи флюконазолу грибів Сandida був дуже низьким, але становив на рівні 70 %, то поступово навіть ця мізерна чутливість продовжувала знижуватися і в 2019-2020 роках була вже на рівні 84-85 %. При цьому повна нечутливість була встановлена майже в половині випадків, в інших – обмежена низька чутливість. Єдиним препаратом, до якого майже всі виділенні штами грибів роду Сandida на протязі всіх 10 років спостереження зберігають 100 % чутливість, виявився «старий», забутий сучасними фармвиробниками і який сьогодні майже не призначають лікарі ністатин. Тому що ністатин «гірший.., ніж більш сучасні препарати», а насамперед, коштує в 10 разів дешевше, ніж імпортні сучасні препарати, а тому, мабуть, його призначення не становить ніякого комерційного інтересу.
Ністатин - протигрибковий препарат поліїнового ряду, використовується в терапії кандидозів. Вперше виділений з Streptomyces noursei в 1950 році. При прийомі всередину погано всмоктується в травному тракті (його біодоступність не перевищує 3-5%). Фунгістатичної концентрації в крові і близьких до терапевтичних в тканинах внутрішніх органів досягають тільки при введенні його у великих дозах, але при цьому можливе виникнення небажаних побічних ефектів. Крім того, препарат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не надходить у спинномозкову рідину. Основна маса прийнятого внутрiшньо антибіотика виділяється з калом у незміненому вигляді, при цьому у випорожненнях створюються високі його концентрації, достатні для прояву лікувального ефекту при кандидомікозі слизової оболонки травного тракту. Препарат, що всмоктався виводиться з організму з сечею. Ністатин випускають у вигляді таблеток, мазі та свічок. Тому може бути використаний для лікування таких локальних процесів як вагінального кандидозу у жінок, кандиозних баланопоститах у чоловіків, при кандидозах ротової порожнини, шкіри та кишківника, але не застосовується для лікування системних кандидозів.
З огляду на те, що під час активації грибів роду Сandida в піхві посилюється зростання і анаеробних бактерій, може бути рекомендовано одночасно з призначенням антигрибкових засобів також застосування препаратів групи нітроімідазолів з високою активністю по відношенню до анаеробних бактерій і збудників протозойних інфекцій. Перший препарат групи - метронідазол - був дозволений для медичного застосування в 1960 р. У подальшому були створені тинідазол, орнідазол, секнідазол та ін., в тому числі препарат для місцевого застосування тернідазол.
Враховуючи існуючи певні терапевтичні особливості, що виникли в лікуванні кандидозів (високий рівень повної нечутливості або низької чутливості сучасних грибів роду Сandida до найбільш призначаємих препаратів групи флюконазолу та обмежені можливості використання ністатину, до якого єдиного наразі зберігається майже 100%-ва чутливість грибів Сandida), а також маючи на увазі, що головним патогенетичним механізмом розвитку кандидозів є зниження загального, а в більшості випадків – саме місцевого імунітету, що призводить до активації ендогенної флори, включаючи гриби, в клініці Вітацелл в Клініці Маркова на протязі 2015-2020 років була розроблена і використовується кандидозна вакцина Кандо-Примавак™. Аутовакцина проти кандидозу, яку на протязі 2005-2015 років робили з аутоштамів, виділених при бактеріологічному обстеженні пацієнтів з кандидомікозами та бактеріальними дисбактеріозами, була підготовлена для промислового виготовлення у вигляді інактивованої рідкої вакцини проти кандидозу КандоПримавак™. Ця вакцина включає комбінацію найбільш часто виділяємих (97-98%) штамів грибів роду Candida і, згідно з винаходом, містить не менше 14 штамів, а саме: Candida albicans – 7, Candida krusei – 4, Candida glabrata – 3 різної локації, що були виділені з різних вогнищ грибкового ураження шкіри, слизових оболонок і внутрішніх органів, у тому числі штами грибів Candida, депоновані в Національному депозитарії штамів мікроорганізмів України з різним ступенем резистентності до протигрибкових препаратів.
