Локальні ІННОВАЦІЙНІ ПРОТОКОЛИ
обстеження і лікування в клініці «Вітацелл» і «Клініці Маркова»
Протокол №30. Синьогнійна інфекція.
Загальні відомості. Pseudomonas aeruginosa (синьогнійна паличка) - один з основних збудників гнійно-запальних процесів, особливо в умовах стаціонару. Перший опис раньової інфекції, викликаної синьогнійною паличкою, та перший спалах госпітальної інфекції, викликаної P. аeruginosa, були зареєстровані ще у 19-му сторіччі. Рід Pseudomonas, крім синьогнійної палички, включає в себе ще більше 20 видів, багато з яких також можуть викликати захворювання у людини: P.fluorescens, P.putida, P.stutzeri, P.maltophilia, P.mendocina, P.alcaligenes та ін. Pseudomonas aeruginosa та інші види цієї групи грамнегативних бацил - опортуністичні хвороботворні мікроорганізми, які часто викликають внутрішньолікарняні інфекції, особливо у пацієнтів на штучній вентиляції легень, пацієнтів з опіками і пацієнтів з імунною недостатністю. Можуть бути інфіковані різні органи і тканини, інфекція зазвичай важка. Діагноз підтверджується бактеріологічним дослідженням.
P.аeruginosa як і інші представники роду Pseudomonas поширені повсюдно у природних умовах: їх знаходять у воді, ґрунті. Умовно-патогену Рseudomonas alcaligenes, яка може бути збудником різних гнійно-запальних захворювань людини, використовують для біоремедіації забруднення нафтою, пестицидами та певними хімічними речовинами, оскільки вона може розщеплювати поліциклічні ароматичні вуглеводи. Істотне значення в циркуляції P.аeruginosa має вода, в якій вона може виживати до року (при 37 ° С), в тому числі у багатьох розчинах, що застосовуються в медицині (наприклад, у рідині для зберігання контактних лінз). Іноді на неушкоджених поверхнях шкіри та слизових оболонок входить до складу звичайної мікрофлори (шкіра паху, пахвовій області, вух, носа, глотки, шлунково-кишкового тракту). Хоча P.аeruginosa є умовно патогенною для людини, але саме вона є одним із головних збудників тяжких нозокоміальних інфекцій та чинників можливих після таких заражень летальних наслідків.
Епідеміологія. Удосконалення медичних технологій у другій половині XX століття істотно розширило коло захворювань, що піддаються ефективній інтенсивній та реанімаційній терапії. Однак успіхи в рішенні задач підтримки функції життєво важливих органів у пацієнтів, що знаходяться в критичному стані, супроводжуються виникненням нових проблем. Однією з нагальних задач підтримки функції життєво важливих органів у пацієнтів, що знаходяться в критичному стані, є широке поширення у відділеннях інтенсивної терапії госпітальних інфекцій (ГІ), які наразі реєструються більш ніж у 20% пацієнтів. Як відомо із медичної літератури, принципово важливою особливістю ГІ є їх етіологічна структура, яка значно відрізняється від такої при позалікарняних інфекціях. Це може здаватися неможливим, але найчастіше ГІ викликають бактерії сімейства Enterobacteriaceae, що сапрофітно довічно мешкають у кишківнику кожної людини - в 34,4% випадків, далі йдуть Pseudomonas aeruginosa - в 28,7%, Staphylococcus aureus - в 30,1% (60% з них є метіціллінорезістентні), Staphylococcus spp. (коагулозонегативні) - в 19,1%, Enterococcus spp. - в 11,7% та інші - в 17,1% (за рахунок заражень декількома збудниками одночасно сума перевищує 100%). Роль P.aeruginosa як збудника ГІ визначається не тільки досить високою частотою її поширення, а й тяжкістю перебігу спричинених нею захворювань та труднощами в лікуванні.
Патогенез. P.аeruginosa викликає до 30 % всіх внутрішньолікарняних інфекцій, що вражають перш за все ослаблених пацієнтів, та є одним із найскладніших для лікування мікроорганізмів. P.aeruginosa дуже швидко еволюціонує і, можна сказати, знаходяться в авангарді антибіотикорезистентних бактерій. Вони, як і багато інших бактерій, наприклад E.coli, що постійно піддаються лікарській антибіотикоагресії, мають якийсь аналог соціальної поведінки, колективного розуму - здатність спілкуватися і координувати поведінку за допомогою сигнальних молекул та мікрохвильового інформаційного поля, що поширюється за допомогою електромагнітних квантів на певних частотах від 0,5 до 1,5 КГц. У разі виникнення загальної небезпеки P. aeruginosa утворюють біоплівки, що вкривають їх колонії і захищають від ліків. Усе це мало би здаватися фантастикою, якби не було наразі жорсткою реальністю.
Патогенна дія P.aeruginosa обумовлена утворенням екзотоксинів і вивільненням ендотоксинів при загибелі клітин. Виробляє такі екзотоксини як екзотоксин А, що викликає порушення організації матриці білкового синтезу, екзоензім S - викликає глибокі патологічні процеси в легенях, цитотоксин - викликає нейтропенію і цитоліз інших клітин, а ще гемолізини, фосфоліпази. Серед продуктів життєдіяльності значення мають ентеротоксичний фактор (можливо відповідальний за розвиток діарейного синдрому), фактор проникності, нейрамінідаза (порушує метаболізм нейрамінової кислоти), протеолітичні ферменти (протеази, коллагеназа). Утворення токсинів пояснює певну суттєву роль Pseudomonas aeruginosa, окрім розвитку гнійнозапальних процесів, у виникненні синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації (див. Протокол №29).
Незважаючи на наявність великої кількості факторів вірулентності, клінічно значуща синьогнійна інфекція рідко спостерігається у осіб з нормальною резистентністю і неушкодженими анатомічними бар'єрами. Більшість штамів володіє поверхневими ворсинками, що забезпечують адгезію до епітелію. Взаємодія з клітинами реалізується через рецептори, певну роль грає можливість виробляти слиз. Прикріплення стимулює дефіцит фібронектина, що спостерігається при муковісцидозі та інших хронічних захворюваннях легенів. P.аeruginosa - типовий позаклітинний паразит, розмноження якого прямо обумовлено здатністю протистояти дії факторів резистентності. Головну роль у патогенезі уражень все ж таки грають токсини збудника.
Клініка. Інфекції, обумовлені бактеріями роду Pseudomonas, можуть розвинутися в багатьох анатомічних локалізаціях, включаючи шкіру, підшкірну тканину, кістки, вуха, очі, абдомінальну порожнину, сечові шляхи, легені і клапани серця. Локалізація змінюється в залежності від шляху зараження і уразливості пацієнта. У пацієнтів, що знаходяться у госпітальних умовах, першою ознакою інфікування може бути сепсис, обумовлений грамнегативними мікроорганізмами.
P.аeruginosa є одним з головних збудників нозокоміальних пневмоній, уражень сечостатевої системи у урологічних хворих, викликає 20-25 % гнійних хірургічних інфекцій і первинних грамнегативних бактеріємій. Часто зустрічається у хворих з опіками, захворюваннями сечового міхура. Факторами інфікування зазвичай є порушення правил стерилізації, зберігання і застосування судинних та сечових катетерів, голок для поперекової пункції, хірургічного інструментарію, ендоскопічного обладнання тощо, а також різних розчинів, що застосовуються у медицині.
Внаслідок наявності у P.аeruginosa перерахованих вище факторів вірулентності, захворювання, викликані цим мікроорганізмом, потенційно більш небезпечні, ніж викликані іншими умовно-патогенними мікроорганізмами. Вони розвиваються у ослаблених пацієнтів з опіками, гострим лейкозом, муковісцидозом, у хворих що знаходяться з різних причин на штучній вентиляції легень (ШВЛ). Інфекція зазвичай локалізується в місцях скупчення і застою рідини: в ділянці трахеостоми, нижніх відділах легень, постійних катетерів сечового міхура та ниркових стентів, мокнучих ранах та ін. Нагальною залишається проблема колонізації P.аeruginosa судинних катетерів, сечових стентів, післяопераційних ранових ділянок шкіри та частково або повністю видалених органів, штучних суглобів та клапанів серця, вогнищ хронічного гнійного запалення після їх багаторазових обробок та промивань та т.ін.
Досить часто госпітальні інфекції, викликані P.аeruginosa, локалізуються в нижніх відділах дихальних шляхів і в сечовивідних шляхах, причому до найбільш серйозних уражень слід відносити ШВЛ-асоційованій пневмонії. До факторів ризику розвитку таких пневмоній належать попередня терапія цефалоспоринами III покоління, тривала госпіталізація або обструктивні захворювання легень в анамнезі. Летальність при бактеріологічно підтвердженій псевдомонадній ШВЛ-асоційованої пневмонії становить на рівні 73-75 %. При опіках область шкіри під струпом може стати сильно насиченою мікроорганізмами, що служить осередком для подальшої бактеріємії, яка може привести до смертельних ускладнень. Часто інфікуються P.аeruginosa глибокі колоті рани, в результаті чого може з'явитися гнійний целюліт та остеомієліт. У виділень з таких ран зазвичай солодкий, фруктовий запах. Фолікуліт, що може мати додаткову пустульозну сверблячу висипку навколо волосяних фолікулів та виникати в результаті прийому гарячих ванн, також може бути викликаний P.aeruginosa. Гангренозная ектіма - ураження шкіри, яке зустрічається у пацієнтів з нейтропенією і зазвичай викликається P.aeruginosa. Характеризується еритематозними з виразками у центрі, фіолетово-чорними ділянками ураження приблизно до 1 см в діаметрі, які зустрічаються найчастіше на вологих ділянках шкіри, таких як пахвові, пахові або аногенітальні зони. Гангренозная ектіма зазвичай виникає у пацієнтів з бактеріємією, викликаною P. aeruginosa.
Гострий зовнішній отит, що поширений в тропічному кліматі, є найбільш частою формою псевдомонадної інфекції, що вражає вухо. Pseudomonas є частою причиною внутрішньолікарняних інфекцій сечовивідних шляхів, особливо у тих пацієнтів, у яких були урологічна операція або обтураційна уропатія. Pseudomonas зазвичай колонізують сечові шляхи у пацієнтів з катетерами, особливо тих, хто отримував антибіотики широкого спектру дії. Ураження очей зазвичай проявляється як виразка рогівки, що найчастіше трапляється після травми, але в окремих випадках також може відбуватися зараження контактних лінз або рідини для них. Рідко пседомонадна інфекція може викликати гострий бактеріальний ендокардит, зазвичай на протезах клапанів у пацієнтів, які перенесли операцію на відкритому серці, або на природних клапанах у наркоманів, що зловживають ін'єкційними наркотиками. При будь-якій локалізації первинного вогнища інфекції, обумовленої P.аeruginosa, можливий розвиток бактеріємії, що істотно погіршує прогноз захворювання.
Роль P.аeruginosa в етіології позалікарняних інфекційних захворюваннях невелика. Ми спостерігали за чотирма членами однієї родини, які, перебуваючи на відпочинку у 5-зірковому готелі на морському узбережжі, усі купалися в невеликому басейні, з водою, яка виявилася інфікованою P.аeruginosa. Клінічні прояви бактеріологічно підтвердженого інфікування (після повернення до Києва) були різними: у дітей в одному випадку розвинувся гнійний конʼюнктивіт, у іншому - гострий стоматит, у матері – вульвовагініт з рецидивом хронічного циститу, який тривалий час перебував у стадії стійкої ремісії, у батька – нагноєння ділянки шкіри гомілки після отриманої напередодні травми. Інколи можливі випадки зовнішнього отиту на тлі діабету та остеомієліту як ускладнення інфікованих ран стопи.
Лабораторна діагностика. Запідозрити синьогнійну інфекцію дозволяє характерне фарбування ран та перев'язувального матеріалу в синьо-зелений колір. Для виділення та ідентифікації збудника використовують культуральний метод бактеріологічного обстеження. Забір матеріалу слід проводити до початку антибактеріальної терапії. Зростає на простих поживних середовищах, зокрема використовують агар Мюллер-Хінтон. При зростанні на щільних середовищах дає характерний феномен райдужного лізису, що розвивається спонтанно, при утворенні пігменту забарвлює деякі середовища в зелений колір. Використовують метод піоціанінотипування, заснований на тому, що штами резистентні до свого піоціаніну і володіють різною чутливістю до піоціаніну інших штамів. На рідких середовищах дають ріст у вигляді поверхневої плівки, з часом утворюється помутніння, що поширюється зверху вниз.
Лікування. У квітні 2014 року експерти Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) забили на сполох: багато бактерії стають стійкими до антибіотиків. В опублікованому звіті говорилося, що людство вже стоїть на порозі постантибіотічної ери. Це означає, що, якщо нічого не зробити, можуть повернутися небезпечні інфекції, і люди будуть від них гинути не менш, ніж за часів Середньовіччя. Через ризик зараження стануть небезпечними навіть незначні травми і будь-які хірургічні втручання.
Особливе занепокоєння у експертів викликала стійкість до антибіотиків у бактерій, що провокують серйозні інфекційні захворювання органів дихальної, шлунково-кишкової, сечостатевої та інших систем. Такі стани, як правило, супроводжуються важкою симптоматикою: пневмонією, сепсисом, пієлонефритом і так далі. Припускають, що надстійкі інфекції до 2050 року можуть забрати життя 2,4 мільйона чоловік. Сучасні бактерії, сформовані та вирощені такими монстрами по суті саме лікарями з їх безумним тотальним та часто геть зайвим призначенням антибіотиків, навчилися успішно чинити опір не тільки пеніциліну та іншим антибіотикам перших поколінь, а й найсучаснішим препаратам, які вважаються «останньою інстанцією»: даптоміцину, тігецикліну, лінезоліду.
Насправді проблема антибіотикорезистентності з'явилася не зараз, а одночасно з появою самих антибіотиків. Формування стійкості до протимікробних препаратів - неминучий процес природної еволюції мікроорганізмів. Все відбувається класично за теорією дарвінізму: коли популяція стикається зі смертельною небезпекою, слабкі особини гинуть, а сильні залишаються в живих і плодять більш пристосованих до критичних умов нащадків. Кожне нове покоління все більш «живуче», а у бактерій зміна поколінь, як відомо, відбувається дуже швидко. P.аeruginosa – найбільш типовий приклад такої еволюції як відповідь на намагання лікарів «перемогти» бактерії шляхом їх вбивства.
До основних груп антибіотиків, які проявляють клінічно значущу антипсевдомонадну активність, відносять беталактами, аміноглікозиди та фторхінолони. За рівнем природної чутливості до цих антибіотиків P.аeruginosa істотно відрізняється від більшості грамнегативних мікроорганізмів, насамперед від представників сімейства Enterobacteriaceae.
Захворювання, викликані синьогнійною паличкою, погано піддаються терапії в зв'язку з її природною множинною резистентністю. Механізми резистентності такий: блокада транспорту препарату до внутрішньоклітинної мішені (анатомічні особливості поверхневих структур) і інактивація ферментами (бета-лактамази інактивують пеніциліни і цефалоспорини, ацетилтрансфераза і нуклеотидаза інактивують амінoглікозиди). У багатоцентрових дослідженнях синьогнійна паличка відрізняється дуже високим рівнем резистентності до гентаміцину (61 %), а також до піперациліну, піперациліну/тазобактаму та ципрофлоксацину. Найбільш активними щодо P.aeruginosa, ізольованої від хворих, були амікацин (резистентність 6,7%) та цефтазидим (резистентність 11,2 %), а також меропенем (резистентність 3 %). Останнім засобом лікування при важких грамнегативних нозокоміальних інфекціях, в тому числі тих, де збудник - полірезистентні штами P.аeruginosa, вважають комбінований антибіотик цефтолозан-тазобактам. Але вже є повідомлення, у яких зазначають, що певним штамам P.аeruginosa у клінічних умовах вдалося перемогти і цей найсучасніший антибіотик.
Незважаючи на розробку і впровадження все нових та більш потужних антибіотиків, у тому числі – комбінованих, термін захворювання, яке викликають P.аeruginosa, може тривати від декількох місяців до багато років, при цьому кількість варіантів синьогнійної палички, що викликають це захворювання, у одного і того же хворого може складати від 3 до 5 штамів. Єдиним реальним засобом, здатним перемогти хронічну полірезистентну P.аeruginosa та викликані нею захворювання, наразі все більше фахівців признають імунотерапію шляхом вакцинації відповідною вакциною проти синьогнійної палички.
Вакцина Aerugen для профілактики захворювань, що викликаються Pseudomonas aeruginosa, була розроблена фірмами Berna Biotech і Orphan Europe для застосування у пацієнтів з муковісцидозом, стала першою вакциною, що отримала в Європі статус препарату для лікування рідкісних хвороб («препарат-сирота»). Очікувалося, що нова вакцина надійде на ринок у 2005 році. Наразі інформацію в інтернеті про цю вакцину знайти не вдалося.
Наступною була полівалентна вакцина Псевдовак, виготовлена Інститутом біотехнологій, сироваток і вакцин АТ «БІОМЕД» (Польща). Псевдовак є полівалентною вакциною проти синьогнійної палички Pseudomonas aeruginosa і містить в рівних кількостях структурні і позаклітинні антигени інактивованих штамів Pseudomonas aeruginosa. Штами становлять 7 різних імунотипів (відповідно до класифікації Фішера-Девліна-Гнабасіка).
Псевдовак призначають зазвичай профілактично, але використовують і терапевтично для отримання активного імунітету проти захворювань, що викликають P.aeruginosa, а також для збільшення специфічної активності та зниження ризику псевдомонадних бактеріємії і сепсису. З профілактичною метою Псевдовак застосовують при наявності ризику сепсису синьогнійної етіології, особливо для пацієнтів з поширеними опіками. Також препарат застосовують при тривалій госпіталізації, при штучній вентиляції легень, повторних катетеризаціях, рецидивуючих інфекціях, інтубації, різних видах ран, включаючи післяопераційні. Лікувально-профілактичний курс застосування вакцини Псевдовак включає 5 внутрішньомʼязових ін’єкцій у наростаючому дозуванні, яке не залежить від віку та маси тіла, від 0,2 мл до 1,0 мл на протязі 10 діб.
Застосування препарату Псевдовак протипоказано у випадках гіперчутливості до складових речовин препарату (включає у достатній кількості фенол) або при серйозних алергічних реакціях після введення попередньої дози Псевдовака, також при гострих інфекціях з лихоманкою, викликані іншими бактеріями. Також не можна застосовувати препарат при загостреннях хронічних захворювань, викликаних P.aeruginosa. В цих випадках вакцинацію проводять тільки після досягнення повної ремісії. Крім того, Псевдовак не застосовують під час вагітності та годування груддю.
З 2015 р. по 2018 рік у клініці Вітацелл та Клініці Маркова була розроблена псевдомонадна інактивована рідка вакцина проти синьогнійної палички Псевдо-Примавак™ (Патентна заява № а201812972 від 27.12.2018 р.), що, згідно з винаходом, містить не менше 12 клінічних штамів 4-х видів бактерій роду Pseudomonas, а саме: синьогнійна паличка (P.aeruginosa) – 9, Pseudomonas maltophilia – 1, Pseudomonas alcaligenes – 1 та Pseudomonas stutzeri – 1 різної локації, виділених при різноманітних гострих та хронічних гнійних запальних захворюваннях бактеріальної етіології (із сечі, із мокроти, із рани, з гнійних виділень із вуха тощо), з різним ступенем резистентості до антибіотиків, включно з госпітальними штамами зі 100%-ою антибіотикорезистентністю, в тому числі 8 штамів бактерій, депоновані в Національному депозитарії мікробних штамів України. Вакцина Псевдо-Примавак™ не містить фенолу та не викликає алергічних реакцій, її можна вводити у період лактації під час годування грудьми. Вакцину Псевдо-Примавак™ вводять підшкірно, дозують у залежності від маси тіла, лікувальний курс складається із 10 ін’єкцій у наростаючому дозуванні, що назагал викликає більш ефективну імунну відповідь. Вакцина Псевдо-Примавак™ не має побічних ефектів, а тому її можна вводити не тільки у амбулаторних але навіть у домашніх умовах. Крім того, її можна вводити навіть під час загострення хронічних захворювань, викликаних P.aeruginosa, не очікуючи повної або часткової ремісії за потреби в окремих випадках - одночасно з призначенням антибіотиків.
