Хронічна цитомегаловірусна інфекція.

Локальні ІННОВАЦІЙНІ ПРОТОКОЛИ

обстеження і лікування в клініці «Вітацелл» і «Клініці Маркова»

Протокол №22. Хронічна цитомегаловірусна інфекція.

У сучасній інфекційній патології цитомегаловірусна інфекція набуває все більшої актуальності і при цьому залишається найменш вивченою проблемою з числа «старих» інфекцій, вперше диференційованих ще в кінці позаминулого століття. Через століття, в середині 1980-х років, Європейським регіональним бюро ВООЗ цитомегаловірусна інфекція була внесена до списоку хвороб, які визначать майбутнє.

Характеристика збудника. CMV – дволанцюжковий ДНК-вірус, член сімейства герпесвірусів (β-герпесвірус людини). Синтез вірусного генома ДНК відбувається в ядрі клітини-господаря. Дослідження останніх років підтверджують гіпотезу про те, що штами CMV можуть варіювати в їх вірулентності, тропізмі та патогенному потенціалі, який, в свою чергу, ймовірно, пов'язаний з генетичною мінливістю ключових для патогенезу генів. Зовнішня оболонка вірусу містить множинні глікопротеїни, які кодуються вірусом. Глікопротеїн B і глікопротеїн H, мабуть, є основними факторами для формування гуморального імунітету - антитіла до них здатні нейтралізувати вірус. Ці глікопротеїни використовують сьогодні і при розробці вакцин проти CMV, пошук яких триває вже більше 30 років з досі обмеженим (на рівні 30-50 %) та нестабільним позитивним профілактичним ефектом при клінічних випробуваннях різних зразків вакцини, що не дозволяє почати її промисловий випуск.   

Хоча вірусні частинки можуть бути виявлені по всьому тілу, CMV найчастіше асоційований зі слинними залозами. В здоровому організмі вірус ніяк себе не проявляє, але може бути смертельно небезпечним для людей з імунодефіцитами: для ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, реципієнтів трансплантатів, онкохворих та ін., а також для новонароджених, що були інфіковані внутрішньоутробно.  

Епідеміологія. CMV виявлений у всіх куточках земної кулі і в усіх соціально-економічних групах. Наприклад, у США відсоток інфікованих коливається між 50% і 80% дорослих людей. У всьому світі інфіковано приблизно 40% людей, на що вказує наявність антитіл у більшої частини населення в цілому. Частка серопозитивних людей залежить від віку: діти від 6 до 14 років інфіковані у 58-60 % випадків, в той час як серед дорослих  ця цифра становить 90 %. CMV найчастіше вражає плід, що розвивається і є найбільш поширеною вірусною причиною появи вроджених вад розвитку в індустріальних країнах. Склалося таке враження, що він більш поширений в країнах, що розвиваються і зазвичай серед людей, що мають низький соціально-економічний статус. Але клінічна практика суперечить цій останній тезі. Вірус впливає на імунну систему в подальшому житті і може бути у імунокомпрометованих осіб причиною підвищеної захворюваності та смертності. Хоча CMV не дуже заразний, було доведено, що він особливо поширений в малих організованих колективах, напр., в дитячих садках та в сім'ях.

За даними клініки Вітацелл та Клініки Маркова, отриманих на протязі більш як 20 років (з 1997 р. до 2020 р.) при сероепідеміологічному обстеженні більш, ніж 15 тисяч дітей та дорослих, було встановлено наступне. Популяційне інфікування CMV серед дорослих у різні роки становило на рівні 93-94 %, при цьому серед жінок з обтяжливим акушерським анамнезом було виявлено 99-100 % хронічно інфікованих. Це ставить під сумнів думку, яка домінувала багато років, що ризик розвитку вродженої CMV-інфекцій плоду був асоційований переважно з первинною інфекцією у матері. Ступінь ризику вертикального інфікування плоду в умовах первинної інфекції матері дійсно можна розглядати як надзвичайно високу: в 30-50% випадків гострої первинної інфекції вагітної розвивається вроджена інфекція дитини. Але з урахуванням можливої частоти виникнення такої первинної інфекції у вагітних, стає зрозумілим, що такі випадки зовсім поодинокі у порівнянні з часткою інфікування ембріонів та плодів за рахунок активації хронічної CMV-інфекції.

Тому наразі майже усі випадки внутрішньоутробного інфікування дітей CMV повʼязані саме з реактивацією хронічної CMV-інфекцій зазвичай у клінічно здорової жінки, яка є безсимптомним носієм вірусу і навіть під час зараження своєї дитини не підозрює це, бо сама не хворіє та не відчуває жодних проявів реактивації збудника. Як казала одна із наших пацієнток, що втратила вагітність через CMV-інфекцію, «шкода, бо я дуже плекала цю омріяну дитину і носила цю вагітність так спритно, як пісню співала». Серед жінок, що народили дітей, внутрішньоутробно інфікованих СМV та годували груддю, майже в 47 % випадків вірус був знайденим в грудному молоці, що значно підвищувало ризик додаткового або первинного інфікування дитини. А при обстеженні 110 матерів, що народили неінфікованих дітей, у яких зараження відбулося вже в постнатальному періоді у перші 3-6 місці після народження, ДНК СМV виявляли у грудному молоці вже у двічі частіше - у 107 випадках (97 %).

Серед дітей грудного віку, що знаходилися під наглядом, рівень інфікування CMV складав 18-20 % (що було значно більше у порівнянні з рівнем інфікування у такій самій віковій групі EBV), при цьому майже 80 % з них були інфіковані внутрішньоутробно під час вагітності і тільки 20% - після народження зазвичай з молоком матері. Ця різниця у термінах зараження суттєво впливала на подальший клінічний перебіг CMV-інфекції. Внутрішньоутробне інфікування CMV майже у 85% випадків залишалося клінічно безсимптомним і зазвичай могло переходити в клінічно маніфестну форму лише під впливом якоїсь провокуючої причини, найчастіше – після планового профілактичного щеплення таких дітей. Інфікування під час грудного вигодовування зазвичай завжди залишалося клінічно безсимптомним і незалежно від впливу провокуючих причин завершувалося формуванням первинно латентного носійства вірусу як після будь-якого зараження цим вірусом у імунокомпетентних осіб незалежно від віку, у якому таке інфікування відбулося. У дітей віком до 6 років рівень хронічного інфікування CMV складав вже 39-40 %, що було відчутно менше в порівнянні з темпами інфікування EBV у такій же віковій групі.    

Оскільки сам факт зараження цим вірусом для імунокомпетентних осіб не представляє ніякої проблеми, а популяційне хронічне інфікування CMV складає не менше 90 % у різних країнах, хворих та здорових носіїв не ізолюють, ніяких епідеміологічних обмежень не застосовують, дезінфекцію не проводять і карантин на оточуючих не накладають.

Шляхи передачі. Зараження CMV відбувається зазвичай повітряно-крапельним шляхом, а також через слину при поцілунках та контактно-побутовому спілкуванні, можлива також додаткова передача вірусу статевим шляхом - при контакті зі спермою і слизовою піхви, при переливанні крові, шляхом вертикальної трансмісії під час перебування дитини в утробі матері, рідше - при пологах. У грудному віці після народження дитини первинне зараження найчастіше відбувається через молоко матері при грудному годуванні.

Патогенез. Первинна гостра CMV-інфекція у імунокомпетентних осіб зазвичай залишається клінічно безсимптомною. Більшість здорових людей, інфікованих CMV після народження (включаючи дітей першого року життя, які були інфіковані з молоком матері під час годування груддю), взагалі не мають клінічних симптомів та проблем, повʼязаних з цією інфекцією. Так само, як і вірус Епштейна-Барр, CMV-інфекцію можна сміливо відносити до первинно латентної хронічної герпесвірусної інфекції, під час якої вірус знаходиться в Т-лімфоцитах без будь-яких виражених пошкоджень. У окремих випадках, яких ми ніколи не спостерігали, повідомляють про можливість розвитку при первинному інфікуванні стану, який нагадує синдром, схожий на інфекційний мононуклеоз: з пролонгованою лихоманкою і «м'яким» гепатитом, симптомами фарингіту з частою біллю у горлі.  

При реактивації хронічної CMV-інфекції у імунокомпрометованих осіб можуть вражатися практично всі типи клітин людського організму - ендотеліальні клітини, епітеліальні клітини, клітини гладкої мускулатури, фібробласти, нейронні клітини, гепатоцити, трофобласти, моноцити/макрофаги, дендритні клітини та ін. Всі типи клітин можуть уражатися і в мозку: нейрони, астроцити, клітини епендими, що вистилають шлуночки, макроглія, ендотелій капілярів, оболонок, мікроглія, сплетення судинної оболонки, дендрити і аксони - тобто вірус в мозку не має виборчої клітинної мішені, що пояснює різноманіття клінічних форм ураження нервової системи у хворих.

Після інфікування вірус залишається у латентному стані в тілі людини протягом усього життя. Треба наголосити, що при первинній та хронічній CMV-інфекції проблема знаходиться не у площині самого факту зараження, а у площині імунної відповіді організму на це зараження. Вірус майже завжди проявляє себе лише при імунодефіцитах, викликаних ліками, іншою інфекцією або старістю та може представляти смертельну небезпеку для дітей під час їх внутрішньоутробного розвитку та антенатально інфікованих новонароджених, для імунокомпрометованих осіб зі СНІДом, реципієнтів трансплантатів, онкохворих після курсів імуносупресивного, цитостатичного та променевого  лікування, пацієнтів на тривалій кортикостероїдній терапії та ін. У ВІЛ-позитивних людей клінічні прояви CMV-інфекції можуть бути індикатором того, що число Т-хелперів знизилося до критичної позначки. Посилаючись на експериментальні дослідження, було висловлене припущення, що CMV у клінічно значущих випадках може також викликати розвиток атеросклерозу, а уражені вірусом клітини - синтезувати ренін-білок, який є компонентом ренінангіотензивнової системи і підвищує артеріальний тиск.   

Особлива властивість CMV - здатність викликати депресію практично всіх ланок імунітету, різко пригнічувати продукцію інтерферонів (ІНФ), в першу чергу - ІНФ-α. Впровадження CMV призводить до імунної перебудови у вигляді зниження реакції лімфоцитів на віруси у зв'язку з пригніченням експресії антигену макрофагами, придушенням проліферативної активності лімфоцитів (що корелює з тяжкістю хвороби) та пригніченням фагоцитарної активності і завершеності фагоцитозу. Як при гострому, так і при хронічному інфікуванні вірус може зберігає свою вірулентність у будь-яких біологічних рідинах зараженої людини (яка виділяє CMV безсимптомно, залишаючись клінічно абсолютно здоровою) і може бути виявлений у слині, сечі, крові, сльозі, спермі, виділеннях із піхви і грудному молоці.  

Проведеними дослідженнями встановлено, що CMV може вражати амніотичну  мембрану, погіршуючи цитотрофобласт-індукований лімфангіогенез і формування судин в плаценті, а також затримувати правильний розвиток клітин-попередників трофобласта. Це призводить до гіпоксії плода, затримки внутрішньоутробного розвитку з можливим подальшим гіпоксичним пошкоджень головного мозку. Стає зрозумілим, що встановлення новонародженому діагнозу «внутрішньоутробне гіпоксично-ішемічне ураження головного мозку» не тільки не виключає вроджену CMV-інфекцію та не суперечить діагнозу «ВУІ CMV», а скоріше може бути саме наслідком такого інфікування.  

Ступінь ураження плода визначається термінами антенатального інфікування і вірусним навантаженням в клітинах, що розмножуються: чим менший гестаційний вік, тим більше виражена альтерація (руйнування) тканин з формуванням вад розвитку. Особливо швидко CMV ушкоджує астроцитарні і гліальні клітини, при цьому максимальна експресія вірусу знайдена саме в гліальних клітинах мозку, що пояснює мікрогірію, мікроцефалію і інші вади розвитку мозку дітей, інфікованого CMV. При збільшенні терміну гестації в клінічній картині переважають симптоми системного інфекційного захворювання плода з вираженою проліферацією і ексудацією. У 1/3 померлих від CMV новонароджених (з них 60% - зазвичай недоношені) при морфологічному дослідженні виявляють різні вади розвитку; у 43% - ознаки генералізованої внутрішньоутробної інфекції з геморагічними і ішемічними інфарктами (в тому числі в головному і спинному мозку).    

 Діагностика. Цитомегаловірус діагностують за допомогою різних методів: ІФА-виявлення специфічних антитіл IgM та IgG в сироватці крові; ПЛР- виявлення вірусної ДНК зазвичай у крові, слині та сечі, але за клінічними показниками можливо також обстеження на наявність вірусу ліквору, сльози, сперми, грудного молока, зішкрібу епітеліальних клітин зі слизових оболонок, амніотичної рідини та ін. Можливе також вірусологічне дослідження з проведенням посіву на культурі клітин, але цей метод після появи ПЛР-тестування зараз у клінічний практиці майже не використовують. Раніше інфекцію виявляли також мікроскопічно при обстеженні мазків периферичної крові шляхом виявлення своєрідних трансформованих CMV гігантських клітин з характерними внутрішньоядерними включеннями: при фарбуванні гематоксилін-еозином ці включення або тільця, які ще образно називають «совиним оком», стають темно-рожевими. Оскільки виявлення таких клітин носить неспецифічний характер цей метод наразі має скоріше історичне значення.

Скринінг всіх вагітних для виявлення ЦМВ-серонегативних пацієнток не є обов'язковим ні в одній країні світу, що пов'язано з різними економічними, практичними і юридичними причинами. Однак вибіркові обстеження окремих вагітних проводять у всіх країнах. Таке обстеження дуже важливо для складання плану-графіку моніторингу за CMV-інфекцією, який потрібно проводити на протязі усієї вагітності, особливо у жінок з обтяжливим акушерським анамнезом та попередніми втратами ненароджених дітей. Треба зауважити, що CMV - це мабуть головний та найбільш агресивний чинник серед усіх TORCH-інфекцій, який може призводити до повторних втрат вагітностей. Такі інфекції, як кір, краснуха та токсоплазмоз тільки один раз у житті жінки можуть забрати в неї дитину під час вагітності. Серед герпесвірусів 1-2 рази це можуть зробити HSV та EBV. І тільки CMV може це робити не обмежену кількість разів. Під нашим наглядом знаходилися жінки, у яких анамнестично можна було нарахувати від 4 до 8 втрачених вагітностей через CMV. Тому кожній жінці конче потрібно ще до планування першої вагітності пройти обстеження на CMV (а ще краще – на усі TORCH-інфекції) щоб поліпшити результати контролю за цим вірусом вже під час вагітності та зберегти свою майбутню та таку очікувану дитину здоровою.

За нашими спостереженнями, статистика ризиків для вагітностей, що повʼязані з можливістю реактивації у жінки хронічної CMV-інфекції і втрати дитини, при відсутності коректного моніторингу за вірусом приблизно така. При першій вагітності ризики втратити її або народити хвору дитину (при повній відсутності обстеження жінок перед плануванням і контролю за TORCH-інфекціями або некоректному контролю за антитілами IgM та IgG під час самої вагітності) не перевищують 10%. Начебто небагато, але достатньо один раз побачити очі жінки після пережитої кризи або з безнадійно хворою дитиною-інвалідом на руках, щоб зрозуміти: статистика і кожен індивідуальний випадок – це дві великі різниці. Після першої втрати при відсутності адекватного контролю за CMV-інфекцією ризики для наступної вагітності складають вже 20-25%, після 2-х втрат - 35-40%. Жінки, які втратили 4 і більше вагітностей через внутрішньоутробні інфекції, а саме через CMV, вже, як правило, не можуть самі народити взагалі або народити здорову дитину. Однак ці ж самі жінки при коректному підході до лабораторного контролю за вірусом та в результаті невідкладного проведення за потреби віруснейтралізуючої терапії, незалежно від кількості попередніх втрат, мають такі самі шанси, як вагітні уперше при адекватному моніторинг-контролі, тобто з імовірністю більше 99% народити здорову дитину та насолодитися щастям здорового материнства.

Коректне лабораторне обстеження на CMV під час вагітності полягає в наступному. Жінкам, хронічно інфікованим CMV, призначають ПЛР-моніторинг шляхом одночасного обстеження крові, слини і сечі не менш ніж 9 разів під час вагітності на 3-4, 5-6¸7-8, 9-10, 11-12, 15-16, 19-20, 27-28 та 37-38 тижнях. Позапланове обстеження у випадках рецидиву генітального чи лабільного герпесу, тяжкому перебігу ГРВІ, інших гострих інфекційних захворюваннях та т.ін., коли можливе провокування загострення латентної до часу CMV-інфекції, - по клінічних показниках. При виявлені CMV у крові незалежно від його кількісті без зволікання призначають віруснейтралізуючу терапію імуноглобулінами людини. У випадках виявлення ДНК CMV в невеликій кількості (до 5 тисяч копій ДНК/мл) в слині та/або сечі, особливо в ранні терміни вагітності, динаміку зростання ДНК визначають кожні 2-3 дні до призначення лікування або до зниження та остаточного зникнення реплікативної активності вірусу. У жінок з обтяженим акушерським анамнезом та повторними попередніми втратами вагітностей, які можна було віднести на рахунок CMV-інфекції, ПЛР-виявлення навіть незначної кількості вірусу у слині та/або сечі незалежно від терміну вагітності треба розглядати як привід для негайного проведення віруснейтралізуючої терапії з подовженням моніторингу за активністю вірусу до самих пологів.  

У серонегативних жінок з метою контролю за можливим первинним зараженням CMV проводять плановий ІФА-моніторинг за антитілами IgG та IgМ не менш ніж тричі (можливо більше) на 7-8, 15-16 та 27-28 тижнях. У разі виявлення у вагітної серологічних ознак первинного інфікування CMV (появу антитіл IgМ та/або IgG) терміново проводять додаткове обстеження з визначенням анти-ЦМВ IgG з низькою авідністю в крові матері і виявленням кількісним ПЛР-тестуванням вірусної ДНК у крові, слині та сечі що має достатній рівень доказовості 2b (згідно Консенсусу 2017, до якого дійшли провідні європейські експерти). Первинне інфікування CMV вагітної становить навіть більшу загрозу, чим активована хронічна інфекція, тому в таких випадках показання для проведення віруснейтралізуючої терапії специфічними або нормальними імуноглобулінами людини треба розглядати як ще більш актуальні. 

Особливу увагу треба приділяти жінкам, які були інфіковані у віддаленому анамнезі ще під час їх внутрішньоутробного розвитку та мали вроджену СМV-інфекцію, що було доведено лабораторним обстеженням у грудному або дошкільному віці. Якщо такого обстеження у свій час не проводили опосередкованими клінічними ознаками (особливо при згадуванні одночасно декількох діагнозів або станів) вродженої СМV-інфекції можна вважати такі відомості із анамнезу жінки, як вроджену ваду серця (особливо відкрите овальне віконце), гідроцефальний синдром, кісти або псевдокісти головного мозку, нейроінфекційні ураження ЦНС, епілепсію та епісиндром, енцефаліт, парези, аутизм, різноманітні затримки розвитку (мовного, статомоторного, фізичного) та набору маси тіла, ускладнення після якогось планового щеплення. Серед жінок продуктивного віку не менш 93-94 % хронічно інфіковані цитомегаловірусом, але саме вроджена СМV-інфекція, після тривалого періоду латенції, найчастіше реактивується під час вагітності та проявляє високу агресивність з максимальними ризиками вертикальної трансмісії вірусу вже у третьому поколінні. Тому в таких випадках під час вагітності у жінок з доведеним лабораторно або вірогідним за клінічними ознаками з анамнезу внутрішньоутробним інфікуванням СМV особливу увагу серед усіх TORCH–інфекцій насамперед треба приділяти саме ПЛР-моніторингу активності цитомегаловірусу як потенційно найбільш небезпечній в даному випадку інфекції.  

Останнім часом багато дискусій викликають рекомендації щодо визначення анти- СМV IgМ в крові матері та новонародженого, ПЛР-дослідження крові і сечі вагітної жінки та амніотичної рідини, а також взагалі проведення такої інвазивної процедури амніоцентезу, яка сама по собі може привести до розриву мембран, внутрішньоутробного інфікування та/або викидня. Показано, наприклад, що справжня первинна СМV-інфекція діагностується лише у 20-25% вагітних жінок з позитивними результатами на анти-СМV IgM. Крім того ще повідомляють, що анти-СМV IgM можуть зберігатися протягом 6-9 місяців після первинної інфекції, а результати ПЛР аналізів в материнській крові і сечі не корелюють з ризиком вродженої інфекції, що вже взагалі не має нічого спільного з клінічною практикою та не відповідає дійсності. При цьому позитивні результати ПЛР-обстеження секрету шийки матки вагітної на СМV, які пропонують розглядати як один із вагомих критеріїв ризику виникнення аномалій внутрішньоутробного розвитку плоду, взагалі, за нашими спостереженнями, є варіантом норми (як і знаходження вірусу в епітелії слизової оболонки піхви), виявляється у багатьох хронічно інфікованих СМV жінок незалежно від вагітності, не є привидом для лікування, а тому не може нести в собі таку загрозливу інформацію. 

Багаторічний досвід клініки Вітацелл та Клініки Маркова обстеження жінок на TORCH-інфекції доводить, що при хронічних інфекціях, насамперед групи вірусів герпесу взагалі і СМV зокрема, виявлення та рівень антитіл класів IgG та IgM під час вагітності практично не мають діагностичного сенсу. Виявлення та рівень антитіл IgG не відповідає на чотири найголовніші діагностичні питання: а) активна чи не активна ця інфекція; б) чи є загроза для вагітності, чи її нема; в) треба чи не треба проводити лікування та г) яка ефективність вже проведеного лікування. Антитіла IgМ у 85-90 % випадків загублених через СМV-інфекцію вагітностей у жінок були геть відсутніми. А у такій же кількості випадків (85-90 %) наявність цих антитіл IgМ не супроводжується реплікативною активністю вірусу та скоріше свідчить про перенесену напередодні реактивацію, з якою імунна система організму жінки справилася сама, а тому не становить загрози для вагітності та не потребує лікування. Єдиним критерієм активності хронічних інфекцій, включаючи  СМV, під час вагітності наразі є ПЛР-тести. Тому обстеження на наявність та рівень антитіл IgG та IgМ до СМV, якщо вони є позитивними, треба проводити тільки одноразово перед плануванням вагітності. У діагностично спірних випадках найбільш інформативним може залишатися УЗД-обстеження для виключення аномалій внутрішньоутробного розвитку плоду. 

Діагностика СМV-інфекції у новонародженого має свої особливості: серологічні дослідження визнають як малоінформативні і особливо при маніфестній клініці, коли імунна система новонародженого, яка ще внутрішньоутробно зіткнулася з вірусом, формує неповноцінну та до часу ще не ефективну серологічну імунну відповідь. Відсутність специфічних фетальних антитіл IgM навіть на тлі гострої важкої СМV-інфекції («серологічна ніша») - загальна риса цього періоду. Антитіла IgM або зникають ще до народження дитини, або інколи можуть почати продукуватися тільки через кілька місяців після народження, або зʼявляються на такий короткий термін, що його просто не встигають дослідити оскільки серологічні тести виконують значно рідше, ніж, скажимо, загальний аналіз крові чи сечі.  

Специфічне підтвердження вродженого інфікування СМV у дітей можливе тільки за допомогою ПЛР-тестування. Діагноз вродженої СМV-інфекції встановлюють на підставі позитивного результату кількісного визначення вірусної ДНК у крові, слини та/або сечі.  Велике додаткове діагностичне значення має попереднє ПЛР-обстеження пуповинної крові, (яке призначають ще у протоколі спостереження за СМV під час вагітності), коли виявити вірус у немовля дуже часто можливо ще до виникнення клінічних проблем та застосувати певні обмеження, що можуть спровокувати вірус, насамперед – тимчасову заборону планових щеплень. Окремі повідомлення про те, що цього не треба робити, оскільки «пуповинна кров може бути контамінована», не підтверджується матеріалами наших спостережень. При ПЛР-обстеженні на СМV протягом 1997-2017 років пуповинної крові 510 новонароджених вірусна ДНК була виявлена у 150 немовлят (майже 30 %). У всіх випадках це беззастережно свідчило або про внутрішньоутробне інфікування, або, можливо, інфікування під час пологів за рахунок відомого «ефекту продавлювання». У дітей інфікованих внутрішньоутробно вірусну ДНК ще деякий час (зазвичай – перші 1-3 місяці життя) знаходили у крові. У всіх цих випадках без винятків одночасно з віремією потім ще тривалий термін також виявляли вірус у слині та сечі. У декількох можливих випадках інфікування дітей під час пологів з «контамінуванням» пуповинної крові материнським вірусом його потім не знаходили у слині та сечі дитини. Більш того, у 2 дітей після такої транзиторної контамінації пуповинної крові взагалі не зʼявилися серологічні маркери гострого чи хронічного інфікування (анти-СМV IgM та анти-СМV IgG), які повинні були би виявлятися при будь-якому шляху зараження.

Ще одна хибна думка стосується тези про те, що у новонародженого треба забирати матеріал на дослідження «так швидко, як тільки можливо, ідеально - у перші 24 години життя». Таке міркування, можливо, повʼязане з тим, що згідно Консенсусу 2017, діагноз вродженої СМV-інфекції у новонароджених вимагає проведення ПЛР в реальному часі в слині і/або сечі якомога швидше після народження, але не пізніше перших 3 тижнів життя. Мабуть на підставі таких застережень сформована думка про те, що у дітей старше 3-тижневого віку відрізнити вроджену СМV-інфекцію від постнатальної за допомогою ПЛР практично неможливо. На протязі 1997-2020 років у клініці Вітацелл та Клініці Маркова були обстежені методами ІФА та ПЛР майже 3100 імунокомпетентних дітей у віці від кількох днів до 14 років з вродженою або набутою СМV-інфекцією. Серед них з початковим терміном спостереження у періоді новонародженності та грудного віку (до 1 року) було 900 дітей.  У 720 дітей (80 %) було встановлено внутрішньоутробне інфікування, яке у 612 випадках (85 %) залишалося клінічно безсимптомним і зазвичай переходило в клінічно маніфестну форму лише під впливом якоїсь додаткової тригерної причини, найчастіше – після планового профілактичного щеплення таких дітей. У 180 (20 %) клінічно здорових дітей, які знаходилися на грудному вигодовуванні і у яких перше ПЛР-тестування не виявляло ознак антенатального інфікування (були тільки позитивні анти-СМV-IgG, які сприймали за трансплацентарні материнські), в процесі подальшого обстеження зʼявлялися анти-СМV-IgМ, які трималися від 3 до 6 тижнів. В усіх цих випадках результати подальшого ПЛР-тестування або залишалися негативними, або тільки інколи вірусну ДНК коротким терміном, зазвичай меншим 2-х тижнів, знаходили в слині та/або в сечі. При обстеженні 110 матерів цих дітей в 107 випадках (97 %) була виявлена ДНК СМV у грудному молоці, в 35 випадках (32%) - в слині і в 12 (11 %) - в сечі, що свідчило про збереження реплікативної стадії хронічної СМV-інфекції, яка розвилася ще під час вагітності. Виявлення вірусу в слині відмічали у жінок тільки у перші 1-3 місяці після народження дитини, а в молоці довше - на протязі 3-6 місяців з поступовим зменшенням вірусного навантаження.       

На підставі наступних отриманих результатів можна стверджувати, що саме ПЛР тестування дозволяє відрізнити вроджене інфікування СМV від постнатального (після народження), яке у дітей першого року життя зазвичай відбувається під час грудного вигодовування, хоча не можна виключати також інфікування через материнську слину. Усі випадки внутрішньоутробного інфікування СМV, незалежно від наявності чи відсутності клінічних проявів, супроводжувалися виявленням вірусу в слині та в сечі, а майже у чверті випадків у дітей віком до 6 місяців з клінічними проявами – навіть у крові. У всіх цих дітей відмічали довготривалу персистенцію вірусу в слині та сечі – зазвичай від 2-3 до 5 років, а в окремих випадках при наявності симптомів ураження нервової системи або очей – навіть до 10-12 років. При цьому природня елімінація вірусу, який вже стабільно не виявлявся у крові, відбувалася наступним чином: зазвичай вірус спочатку щезав зі слини, і тільки потім – з сечі. Жодного разу у дітей, інфікованих після народження, вірусну ДНК не було знайдена в крові, і тільки в поодиноких випадках вірус виявляли в слині та/або сечі коротким терміном. Рівень антитіл IgG до СМV у них, на відміну від неінфікованих дітей, у яких вони були виявлені як суто материнськи та після 6-9 місяці життя зазвичай зникали, за декілька місяців від можливого зараження починав зростати, перевищувати материнські (визначені у крові жінки одночасно з черговим обстеженням дитини) та в подальшому зберігалися на увесь термін спостереження та, зрозуміло, на все життя.

Клініка. Здатність вірусу реплікуватися у будь-яких клітинах людського організму визначає різноманітність клінічних форм хвороби. У імунокомпетентних дорослих CMV-інфекція не здатна викликати будь-яких клінічних проявів та довічно залишається первинно хронічною латентною інфекцією. У імунокомпрометованих осіб (з ВІЛ/СНІДом,  реципієнтів трансплантатів, онкохворих) CMV може викликати як генералізовані форми захворювання, так і вражати окремі органи: печінку, головний мозок, серце, легені, сечостатеві органи, шлунково-кишковий тракт та т.ін.

Внутрішньоутробне інфікування CMV у ранні терміни гестації, коли йде формування різних органів та систем організму дитини, може призводити або до втраченої  вагітності, або до виникнення у дитини різних вад розвитку: серця, нирок, головного мозку, верхньої щелепи, судин та т.ін.  

При інфікуванні в пізні терміни гестації CMV-інфекція у новонародженого може проявлятися ураженням окремих органів з легкими транзиторними симптомами хвороби, наприклад, помірною гепатоспленомегалією, ізольованим зниженням кількості тромбоцитів або підвищеним рівнем АлАТ. Можлива клінічно малосимптомна CMV-інфекція з ізольованою нейросенсорною приглухуватістю та/або різними вадами зору.

Однак можливий розвиток і генералізованих форм з симптомами полісистемного ураження: затримкою внутрішньоутробного розвитку, недоношеністю, затяжною жовтяницею, що нагадує фізіологічну гіпербілірубінемію новонародженого, але з повільним хвилеподібним зниженням протягом 2-3 місяців; гепатоспленомегалією, анемією,  тромбоцитопенічною пурпурою, ДВС-синдромом з крововиливом у внутрішні органи, перш за все в мозок, пневмонією, мікроцефалією, хоріоретінітом чи панувеїтом зі зниженням або повною втратою зору, кардитом, різними варіантами ураження центральної нервової системи, в тому числі продуктивним вентрікулоенцефалітом з прогресуючою гідроцефалією, а також - кортикальними або мозочковими вадами розвитку. Надалі цим дітям властиві недостатня прибавка ваги, затримки психомовного та моторного розвитку, м'язова слабкість, часто - тривала субфебрильна температура, стійка анемія і тромбоцитопенія, тривалий гепатит з холестатичним синдромом і високим ризиком фіброзу і цирозу печінки, мальабсорбція.

Серед клінічно маніфестних форм вродженої CMV-інфекції у новонароджених переважають локалізовані форми частіше з ураженням нервової системи (епісиндром, епілепсія, аутичний синдром, аутизм, парези, затримки моторного та психомовного розвитку), затримкою набору маси тіла та ураженням очей (хоріоретинити, увеїти, макулодисторофії)).

Між тим, найчастіше, не менш ніж у 80-85 % випадків, внутрішньоутробна CMV-інфекція у дітей залишається клінічно безсимптомною і може переходити в клінічно маніфестну форму лише під впливом якогось додаткового пускового фактору, найчастіше – після планового профілактичного щеплення. У таких випадках клінічно здорові немовлята, які вже щось своє гуліли, белькотіли, посміхались до батьків, активно повзали, дерлися на коліна вже через декілька днів після щеплення ставали байдужими, майже нерухомо амімічно лежали на спині, замовкали. При цьому симптоми інфекційного захворювання, лихоманка були відсутніми. Згодом у них зʼявлялися різні затримки розвитку: моторного, психомовного, набору маси тіла У непоодиноких випадках розвивалися навіть більш виражені симптоми ураження нервової системи: енцефаліт, парези, епісиндром, аутичний синдром та навіть аутизм. Затримка у психічному розвитку могла залишатися на усе життя.

Тут треба окремо наголосити, що майже 90-95 % всіх ускладнень, які спостерігають у дітей після планових щеплень, виникають у звʼязку з недіагностованими скритими інфекціями, діагнозами та станами, які є тимчасовими але серйозними протипоказаннями для таких щеплень. Тому вже майже 20 років ми проводим профілактичні щеплення дітям виключно після детального лабораторного обстеження, яке обовʼязково включає ІФА крові та ПЛР-тестування крові, слині та сечі на CMV з метою виявлення клінічно безсимптомно інфікованих дітей. Таким дітям з вродженою CMV-інфекцією незалежно від того, чи має вона клінічні ознаки, чи залишається клінічно безсимптомною, планові щеплення не можна проводити або до її лікування з наступним повним припиненням реплікації вірусу, або до природнього припинення такої реплікації, яка незалежно від того буде чи ні проведена противірусна терапія припиняється сама по собі зазвичай до 4-5 років життя дитини. Але таке очікування без лікування може потім дорого коштувати дитині та його родині. Треба ще зауважити, що неодноразово діагностували вроджену безсимптомну CMV-інфекцію у дітей, що вже отримували щеплення, без небажаних наслідків. Діти могли перенести 1-2 щеплення з розвитком вже після наступної чергової дози вакцини важких ускладнень, або навіть отримати усі щеплення відповідно графіку без усяких ускладнень. У будь-якому випадку таке щеплення наосліп дуже небезпечне і може нагадувати, образно кажучи, російську рулетку. Тому шляхом лабораторного обстеження треба активно виявляти дітей з вродженою CMV-інфекцією, що не має клінічних ознак, і накладати тимчасову заборону на проведення їм профілактичних щеплень.

Екскреція CMV з грудним молоком протягом перших тижнів після пологів спочатку буває низькою, потім досягає максимуму на 4-8 тижнях, та завершується, за повідомленнями, до 9-12 тижнів. За нашими даними, майже у половини жінок вірус продовжує виділятися з молоком до 6 місяців лактації з поступим зниженням вірусного навантаження. Вважають, що саме з вірусним навантаженням корелює ризик трансмісії вірусу дитині під час годування груддю. У доношених дітей в результаті інфікування CMV через молоко матері формується, як правило, субклінічний перебіг інфекції без залишкових явищ зазвичай лише з позитивною сероконверсією у крові. При цьому негативні результати ПЛР-тестування свідчать про повну відсутність вірусного навантаження у крові, а в слині та сечі вірус теж або зовсім відсутній, або його персистенція триває такий короткий час, що його майже неможливо вловити. Недоношені діти (вага <1000 г, термін гестації - <30 тижнів) мають більш високий ризик інфікування з можливістю розвитку гострої CMV-інфекції. Але таких малих немовлят, зазвичай, майже не вигодовують грудним молоком.  Віддалені результати інфікування CMV з грудним молоком матері, як правило, сприятливі: діти у майбутньому не мають ніяких клінічних проявів, а тим паче у них не виникає когнітивних порушень і нейросенсорної приглухуватості. Тому наразі при виборі вигодовування рекомендовано враховувати, що потенційні переваги материнського молока, навіть інфікованого вірусом, значно перевищують ризик розвитку гострої CMV-інфекції у антенатально неінфікованих дітей та не мають віддалених небажаних наслідків.

 Не менш ніж у 75-80 % внутрішньоутробно інфікованих дітей, незалежно від наявності або відсутності клінічних проявів CMV-інфекції, протягом перших місяців життя виникають бактеріальні мікст-інфекції в результаті в основному сімейних контактів та аутоінфікування власними ентеробактеріями з наступним можливим розвитком рицидивуючих хронічних захворювань. Найчастішими та найголовнішими з них є вогнище хронічної стафілококової та стрептококової інфекцій в носоглотці та вогнище в нирках (зазвичай різної та/або змішаної етіології: ентеробактерії, ентерококи, стафілококи, стрептококи, інколи – нозокоміальна синьогнійна паличка) – нефродисбактеріоз з розвитком синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації.

Саме клінічні прояви цих двох вогнищ бактеріальних інфекцій, які розвинулися на тлі клінічно безсимптомної вродженої CMV-інфекції, дуже часто помилково відносять до проявів саме цієї вірусної інфекції, а саме: біль у горлі, почервоніння слизової оболонки горла, збільшення лімфовузлів шийних груп, хронічні тонзиліт та фарингіт, а також симптоми загальної інтоксикації, притаманні СХБІ: субфебрильну температуру, втомлюваність, головний біль, біль у суглобах, анемію, лейкопенію, лімфоцитоз та ін. При цьому ПЛР-тестування слини та сечі може тривалий час залишатися позитивним з виявленням невеликого або помірковано підвищеного рівня вірусного навантаження, що свідчить лише про здорове виділення CMV і не може бути приводом для призначення противірусного та/або імуномодулючого лікування, що, на жаль, є типовим рішенням лікаря у таких діагностично недооцінених випадках. Ось чому дуже важливо усім дітям з вродженою CMV-інфекції проводити додаткове бактеріологічне обстеження мазків з носу, горла, виділень із носа, а також бакпосівів теплої сечі тричі (три дні поспіль), а після підтвердження цих вогнищ бактеріальної інфекції та повʼязаних з ними симптомів захворювання призначати лікування бактеріальними вакцинами не використовуючи антибіотики.

Є повідомлення, що у імунокомпетентних літніх людей CMV може викликати важкі інфекції з розвитком стійкої лихоманки, висипу, гепатиту, ураження шлунково-кишкового тракту, центральної і периферичної нервової системи, органів дихання, нирок. В іноземній літературі навіть поширений такий цікавий діагноз, як «синдром бабусі з лихоманкою» (Feverish granny syndrome) – що повинен означати CMV-інфекцію у  жінок старшого віку, що заражаються нею від власних онуків. Може воно таке і є, але хіба до того, до онуків ті бабусі вже не були інфіковані CMV? А може когось з тих самих бабусь, які у переважній більшості усе життя, зазвичай, за міжнародними протоколами приймали антибіотики з різних причин, хтось обстежував на нефродисбактеріоз? Та мабуть ніхто, хоча вже дуже нагадують бабусині симптоми відомий нам тепер синдром хронічної бактеріальної інтоксикації.  

Лікування. Пацієнти з нормальним імунітетом специфічного лікування гострої CMV-інфекції не потребують, бо вона і зустрічається в легких формах на межі з субклінічними у дуже обмеженої кількості хворих, і діагностується ще рідше та завжди проходить у клінічному плані повністю за декілька тижнів. Хронічна CMV-інфекції також у більшості випадків не потребує лікування у звʼязку з її латентним перебігом та відсутністю клінічних симптомів. Але в деяких випадках на фоні збереженої нормальної імунної відповіді у дорослих можуть виникнути локальні ураження окремих органів та систем, насамперед зорового тракту (хоріоретініт, увеїт зі зниженням або повною втратою зору) та нервової системи (енцефаліт, мієлополірадікулоневріт, синдром Гієна-Барре або гострий полірадикулоневрит, гангліоніт та т.ін.). У цих випадках хронічна реактивована CMV-інфекція поводить себе так, наче вона опинилася в імунокомпрометованому організмі, хоча результати обстеження імунного статусу свідчать про нормальну імунну відповідь, а тести на ВІЛ залишаються негативними.

Особистий досвід спостереження за багатьма тисячами імунокомпетентних та імунокомпрометованих (з ВІЛ/СНІДом) пацієнтів різного віку з хронічною вродженою та набутою CMV-інфекцією, враховуючи також результати їхнього багатостороннього лабораторного обстеження, підказують можливість наступного ймовірного припущення. Така незвичайна та агресивна поведінка вірусу, стале та безпечне існування якого в організмі імунокомпетентних осіб добре вивчене та відоме, можлива насамперед у випадках, коли перше клінічно безсимптомне інфікування CMV відбувається ще в глибинах анамнезу цього дорослого пацієнта під час його внутрішньоутробного розвитку. Після тривалого десятиліттями періоду латентної персистенції вірусу під впливом якоїсь пускової провокуючої причини (чи декількох тригерних факторів одночасно) цей вірусний дракон «просинається», починає активно реплікуватися та викликає клінічно небезпечні захворювання, нерідко з тяжкими наслідками. А імунна система, чудово налаштована та ефективна, просто «не бачить» саме цей вірус, бо дуже рано з ним зустрілася ще в незрілому стані і тому частково диференціює його у антигенному плані як «свого» та не атакує. А він і радий. Саме так поводить себе імунна система людини і по відношенню до інших бактерій та вірусів, з якими зустрічається ще під час свого внутрішньоутробного розвитку та становлення, наприклад з різними симбіотичними ентеробактеріями та ентерококами, зі стафілококами, грибами та, мабуть, з деякими іншими бактеріями. Цей стан можливо називати відомим терміном імунологічна толерантність, тобто - терпимості, коли агресія збудника не викликає у достойного суперника, яким є імунна система імунокомпетентної людини, адекватної рішучої відповіді. Лікування таких станів та інфекцій буде, мабуть, найбільш ефективним не з позиції «вбивста» збудника, а з позиції переналаштування самої імунної системи та її відповіді, чого вдається зазвичай досягти за рахунок імунізації відповідною вакциною, що для CMV – перспектива майбутнього. 

Тому таке поширене уявлення, що клінічно маніфестна CMV-інфекція, яка може потребувати лікування, зустрічається тільки у новонароджених та глибоко імунокомпроментованих осіб, не відповідає клінічній дійсності. Такий підхід, запозичений із зарубіжної медичної літератури, тиражується, на жаль, в студентських та лікарських аудиторіях. Серед дітей старше 1 місяця, дошкільнят і школярів з клінічно маніфестною вродженою CMV-інфекцією з позитивними результатами ПЛР-тестування (що підтверджувало її реплікативну активність та етіологічну роль у виникненні певних захворювань та патологічних станів), яким в клініці Вітацелл було проведено противірусне лікування, більш ніж в 1/3 випадків на перших етапах звернення за медичною допомогою шанованими консультантами було відмовлено в адекватній терапії.

У зарубіжних клініках тривалий час існував алгоритм лікарської тактики при CMV-інфекції, який був гранично простим і практично безальтернативним: лікуванню, як правило, підлягали тільки випадки CMV-інфекції у імунокомпроментованих пацієнтів, перш за все у ВІЛ-позитивних і хворих на СНІД. Стереотипна теза «немає СНІДу - не потрібно лікувати CMV-інфекцію» як надмірний баласт довгий час стримувала та обмежувала реалії клінічної практики.

Багато років тому відомий київський інфекціоніст професор Борис Леонтійович Угрюмов влучно охарактеризував такий діагностичний підхід неспроможною тактикою «короткого замикання»: жовтяниця - хвороба Боткіна, пронос - дизентерія, температура - грип. Сьогодні цей логічний ряд можливо було б подовжити спостереженнями з власної клінічної практики: висипка - алергія, стафілококовий дисбактеріоз - антибіотики, CMV-інфекція - СНІД. Якщо відзначити, скільки жовтяниць не пов'язані з вірусними гепатитами, а розвиток діареї - з шигельозом, то можна уявити, скільки пацієнтів з CMV-інфекцією без ВІЛ та СНІДу випадають з лікарського поля зору.

В 1997-2001 роках в клініці Вітацелл мабуть уперше на той час були проліковані цимевеном (який до того застосовували виключно у випадках імунодефіцитних станів) 43 імунокомпетентних пацієнта з хронічною реактивованою CMV-інфекцією у стадії реплікативної активності (дітей у віці від 4 до 12 років - 17 або 39,5%, дорослих - 26 або 60,5%), у тому числі з CMV-асоційованим синдромом хронічної втоми, ураженням нервової системи (енцефаліт, міелополірадікулоневріт, епістатус та фармакорезистентні форми серійних епілептичних нападів, неокклюзивні варіанти гідроцефалії) та зорового тракту (кератоувеїти, передні увеїти, хоріоретинити та панувеїти) з частковою або повною втратою зору на момент початку лікування. Всі пацієнти були імунокомпетентними ВІЛ-негативними особами і не відносилися до груп підвищеного ризику розвитку імунодефіцитних станів, а саме: по сексуальній поведінці, не мали онкологічних захворювань, не піддавалися імуносупресивній терапії і променевому впливу, не знаходилися на хронічному гемодіалізі, їм не проводили трансплантацію органів, тканин і кісткового мозку. Пацієнти отримували комбіновану етіотропну терапію (протокол А - 4 препарати): цимевен + імуноглобулін людини проти CMV (цитобін) + рекомбінантний a2-інтерферон (лаферон) + ербісол (серії препарату з підвищеною противірусною активністю і умовною назвою ербісол-супер або ерібсол-екстра) в поєднанні з патогенетичними і симптоматичними препаратами.

Схема призначення цимевену складалася з лікувальної дози 5 мг/кг маси тіла (дітям і дорослим) 2 рази на добу кожні 12 годин щодня протягом 15 днів внутрішньовенно крапельно з постійною швидкістю інфузії протягом 60-80 хвилин і подальшим промиванням вени фізіологічним розчином NaCl або 5% розчином глюкози ще 30-40 хв для зменшення токсичного впливу препарату на ендотелій стінки судин. Підтримуюча доза становила 6 мг/кг одноразово на добу 5 разів на тиждень - ще 5 або 10 ін'єкцій. У всіх випадках внутрішньовенного застосування цимевену у пацієнтів, починаючи з 3-5 днів лікування, виникав локальний флебіт різного ступеню вираженості. Не менше ніж у 90 % випадків на фоні лікування підвищувалися рівні АлАТ, які, зазвичай, швидко поверталися до норми за 2-3 дня після відміни препарату. Інколи, враховуючи клінічний діагноз та динаміку ДНК-негативації CMV, після завершення внутрішньовенних інфузій призначали додатково редуковану профілактичну дозу цимевену в капсулах 1,5 г на добу - по 2 капсули (0,5 г) 3 рази в день всередину протягом 2-4 тижнів (останнім часом – валганцикловір внутрішньо). Ефективність лікування контролювали шляхом ПЛР тестування кожні 5-7 днів до отримання негативних результатів, а потім відповідно через 2 і 4 тижні та 3, 6 і 12 міс.

Для об'єктивної оцінки ситуації треба відзначити і іншу сторону проблеми:  призначення противірусного лікування хронічної CMV-інфекції пацієнтам без достатньо вагомого обґрунтування, зазвичай - при латентній формі, яка лікування взагалі не потребувала.  Таке лікування призначали на підставі виявлення «високого рівня» антитіл IgG до CMV, у тому числі – дуже часто здоровим серопозитивним по анти-CMV-IgG чоловікам жінок з обтяженим акушерським анамнезом.  

Пацієнтам з імунодефіцитами призначають противірусні препарати. Ці ліки не можуть повністю видалити CMV з організму і вилікувати від інфекції, але здатні уповільнити розмноження вірусу та зупинити клінічний розвиток та прогресування захворювання. Схема лікування цитомегаловірусної інфекції у імунокомпроментованих хворих може включати такі препарати, як ганцикловір, валганцикловір, фоскарнет, цидофовір та ін. Противірусні препарати мають побічні ефекти, тому лікування вимагає медичного контролю. Приймають противірусні засоби не менше 14 днів. Хронічну рактивовану CMV-інфекцію у генералізованій формі у таких хворих зазвичай лікують в умовах відповідних стаціонарів.  

Такі препарати, як ганцикловір, валганцикловір, фоскарнет, цидофовір, що доведено ефективні в лікуванні CMV-інфекції у імунокомпроментованих пацієнтів, майже не придатні для безпечного лікування вагітних з метою запобігання вертикальної трансмісії вірусу у звʼязку з їх нефротоксичністю, потенційною канцерогенністю та відомим тератогенним впливом на плід. У імунокомпетентних жінок під час вагітності взагалі ризики від їх використання слід розглядати як значно більші, ніж очікувана користь. Тим більше, що згідно сучасним рекомендаціями Консенсусу 2017, противірусна терапія для запобігання вродженої CMV-інфекції плоду у вагітних не рекомендована у звʼязку з недостатністю поточних даних її безпеки.

Тому наразі єдиним безпечним засобом запобіганню вертикальної передачі CMV від інфікованої матері до плоду залишається застосування специфічного титрованого проти CMV або нормального імуноглобуліну людини, в якому теж присутні антитіла до CMV, хоча, зрозуміло, в менш високих титрах. Існують окремі поодинокі дослідження, у яких повідомляють про відсутність «жодної значущої користі від введення імуноглобуліну» з метою профілактики CMV-інфекції плоду, більш того посилаються на виявлені такі акушерські ускладнення, як передчасні пологи, прееклампсія, затримка росту плоду. На жаль, ці дослідження базуються на спостереженнях лише за 53 жінками, що отримували специфічний анти-CMV-імуноглобулін, що навряд чи можна рахувати за репрезентативний досвід.

Тривалий час з метою профілактики CMV-інфекції плоду у світі використовують препарат цитотект, який є гіперімунним імуноглобуліном для внутрішньовенних вливань. Препарат готують з крові спеціально відібраних донорів, які мають високий титр протицитомегаловірусних антитіл. В 1 мл цитотекту міститься 50 міжнародних одиниць (МО) антитіл проти CMV (одиниці еталонного препарату Інституту Пауля Ерліха). Одночасно в препараті міститься підвищений титр антитіл до вірусу Епштейн-Барр і до HSV 1-го і 2-го типу.

Показаннями для застосування цитотекту в ранні терміни вагітності вважають:

- первинну інфекцію у вагітної: циркуляція в крові антитіл до CMV класу IgM;

- високий ступінь ймовірності трансмісії вірусу плоду; дози: на 28-му тижні - 2 мл/кг ваги, на 31-му тижні - 1 мл/кг;

- у вагітних-носіїв антитіл до CMV класу IgG при багаторазових перинатальних втратах, особливо при поєднанні зі станами, що супроводжуються імуносупресією (гіперандрогенія, міастенія, використання репродуктивних технологій та т.ін).

У період з 2000 р. по 2010 р. у клініці Вітацелл віруснейтралізуюча терапія була проведена 450 вагітним, хронічно інфікованим CMV, для запобігання вертикальної трансмісії вірусу. З цією метою використовували специфічний титрований імуноглобулін людини препарат цитобін для внутрішньомʼязового введення, який на замовлення компанії Фармабін виробляв Київський міській центр крові (Україна). Препарат готували із спеціально відібраних пулів донорської плазми, які мали підвищений рівень антитіл до CMV (титр не менший 1:1280). В 1 мл препарату цитобін містилося (в залежності від серії препарату) від 82 до 105 IU активності, визначених у порівнянні з одиницями еталонного міжнародного стандарту, любʼязно наданого Центральною лабораторією Нідерландською служби Червоного Хреста (CLB, Амстердам, Голландія). Крім того в кожній серії препарату містилися підвищенні титри антитіл до вірусу Епштейна-Барр (не менше 1:5120) та до HSV ½ (не менше 1:2560), що надавало йому властивості полівалентного імуноглобуліну.

Показаннями для введення цитобіну в різні терміни вагітності вважали:

- віремію: позитивні результати дворазового (поспіль на протязі 24-36 годин) ПЛР-тестування крові на ДНК CMV;

- виявлення вірусної ДНК в слині та/або в сечі у високому (більше 100 тис копій ДНК/мл при чутливості тест–системи 500 копій ДНК/мл) або швидко зростаючому рівні особливо у перші 7-10 тижнів вагітності;

- виявлення вірусної ДНК в слині та/або в сечі незалежно від кількісного рівня у жінок з обтяженим акушерським анамнезом та попередніми втратами вагітностей.

Виявлення антитіл IgM до CMV у жінок з хронічною цитомегаловірусною інфекцією при негативних результатах ПЛР-тестування крові, слини та сечі не вважали показанням до введення імуноглобуліну. В деяких непоодиноких випадках у жінок зі звичайним невинашуванням препарат вводили з 3-4 тижнів вагітності, не очікуючи результатів ПЛР-тестування. Жодного випадку гострого інфікування CMV у жінок, що знаходилися під спостереженням, підтверджено не було.   

З 2010 р. у звʼязку з припиненням з технічних причин випуску препарату цитобін використовували звичайний нормальний імуноглобулін людини для внутрішньомʼязового введення з титром антитіл до CMV 1:1280-1:2560. І цитобін, і нормальний імуноглобулін людини вводили із розрахунку 0,15-0,2 мл/кг маси тіла незалежно від терміну вагітності.  

З 2005 р. превентивну противірусну терапію, в тому числі препаратом цимевен, жінкам перед плануванням наступної вагітності з обтяжливим акушерським анамнезом та попередніми втратами, які можна було асоціювати з CMV, не проводили у звʼязку з повною відсутністю її ефективності, що було встановлено нами напередодні у 1998-2004 роках. Вже пізніше, згідно Консенсусу 2017, така противірусна терапія жінкам, що планують вагітність, для запобігання вродженої CMV-інфекції плоду також була не рекомендована у зв'язку з недостатніми доказами її безпечності та наступної ефективності (рівень доказовості 2c).

Новонароджених з генералізованою вродженою CMV-інфекцією лікують у спеціалізованих відділеннях перинатальних центрів, де проводять противірусну терапію ганцикловіром або валганцикловіром. Після виписки таким малюкам потрібен постійний контроль зору і слуху, спостереження у невролога.

У новонароджених з локалізованою формою вродженої CMV-інфекції, особливо при ураженні центральної нервової системи та очей, зазвичай теж проводять противірусне лікування з використанням цимевену (ганцикливіру) у такому ж дозуванні, як і дітям дошкільного віку та дорослим - 5-6 мг/кг двічі на добу в середньому протягом 5-6 тижнів. Хоча навіть у інструкції до препарату зазначена можливість порушення в подальшому репродуктивної функції у хлопчиків, яким препарат вводили у віці до 2-х років. Обмеження застосування ганцикловіру на практиці пов'язані не тільки з його загальною токсичністю, але із необхідністю постійної заміни катетерів для його інфузії у звʼязку з постійним розвитком флебіту. Альтернативою до інвазивного використання ганцикловіру стало введення у терапевтичну практику валганцикловіру з високою пероральною біодоступністю. Згідно Консенсусу 2017, лікування валганцикловіром показано дітям з вродженою CMV-інфекцією середнього ступеня важкості по 16 мг/кг 2 рази на добу, але не більше 6 місяців поспіль. У звʼязку з можливими токсичними проявами під час лікування проводять обов'язковий контроль рівнів нейтрофілів (щотижня до 6 тижнів, потім на 8-му тижні, потім щомісячно) і трансаміназ (щомісяця). Противірусна терапія специфічними препаратами не рекомендована новонародженим з безсимптомним перебігом і легкою вродженою CMV-інфекцією, а також дітям з ізольованою сенсоневральної глухотою.

Починаючи з 2005 року, враховуючи виражену загальну та локальну токсичність препарату цимевен та його можливі віддалені негативні наслідки, новонароджених та дітей дошкільного віку з локалізованою формою вродженої CMV-інфекції, що протікала з  переважним ураженням центральної нервової системи та очей, почали лікувати за редукованою схемою без застосування ганцикловіру (протокол В - 3 препарати): до 2010 р. - специфічний імуноглобулін людини проти CMV цитобін, а з 2011 р. - нормальний імуноглобулін людини внутрішньомʼязево з визначеним титром антитіл до CMV + рекомбінантний a2-інтерферон внутрішньомʼязево або у свічках через пряму кишку + ербісол (серії препарату з підвищеною противірусну активність і умовною назвою ербісол-супер або ерібсол-екстра) в поєднанні з патогенетичною і симптоматичною терапією.

Загальна ефективність такого лікування, яке насамперед не мало токсичних наслідків та не потребувало встановлення катетерів, залежала від терміну початку лікування. У дітей з внутрішньоутробним CMV-ураженням зорового тракту (хоріоретинити, увеїти, макулодисторофії) з частковою або навіть повною втратою зору, у випадках своєчасного встановлення клінічного та етіологічного діагнозу і початку лікування у перші 3-4 місяці після народження, клінічна ефективність такого лікування складала не менше 95-97 % з повним відновленням втраченого зору. У таких дітей, чомусь зазвичай це були хлопчики, залишалася лише стримана частіше однобічна косоокість, яку з часом ефективно хірургічно корелювали. Після початку лікування з 6 по 12 місяць життя дитини ефективність значно знижувалася і становила лише 50-55 %. У дітей 1-2 років тільки в 10-15 % досягали часткового відновлення зору, а у випадках початку такого лікування після 3 років від народження дитини лікування взагалі було не ефективне.  

Майже такі тенденція і співвідношення були встановлені і при лікуванні дітей з внутрішньоутробним CMV-ураженням нервової системи (епісиндром, епілепсія, аутичний синдром та аутизм, парези, затримки моторного та психомовного розвитку) та затримкою набора маси тіла: чим раніше було почато лікування, тим ліпшим був отриманий результат. Серед дітей з затримками розвитку лікування було найбільш ефективним при умові його початку до 2-3 років життя, після 5 – лише обмежено ефективне. У дітей з аутизмом початок лікування у віці до 3 років зазвичай дозволяв забезпечити можливість повної їх реабілітації, після чого вони могли навіть відвідувати загальноосвітню школу та навчатися за звичайною програмою на загальних підставах. Ефективність лікування дітей з епілепсією та епісиндромом теж мала помітний термінозалежний характер, але при цьому ще також суттєво залежала від ступеня органічних змін у головному мозку, які встигав викликати вірус ще внутрішньоутробно.   

ОТРИМАТИ КОНСУЛЬТАЦІЮ

 Колл-центр клінік:

+38 (044) 363-87-51,
+38 (093) 951-87-51,
+38 (097) 951-87-51.