Синдром Маршалла

СИНДРОМ МАРШАЛЛА:

ЕТІОЛОГІЧНА ЗАГАДКА ДОВЖИНОЮ 35 РОКІВ

І.С.Марков¹ʾ², С.О.Крамарьов³, А.І.Марков¹ˉ³, В.В.Євтушенко³  

Клініка Вітацелл¹, Клініка Маркова²,

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця³ (Київ, Україна), кафедра дитячих інфекцій (зав. – професор С.О.Крамарьов)

Резюме. 

Метою дослідження було встановлення етіологічного походження синдрому Маршала або PFAPA-синдрому та зокрема періодичної лихоманки, яку назвали фебрильною атакою^© (ФА), що є головною ознакою цього патологічного стану. Матеріали та методи. Дизайн дослідження був клініко-діагностичним та включав пошук способів діагностики та лікування синдрому Маршала, головною клінічною ознакою якого була раптова висока періодична лихоманка, що повертається, невстановленого походження. Дослідження мали проспективно-ретроспективний характер та були лонгітудинальними з тривалим періодичним спостереженням за певною частиною одних і тих же пацієнтів упродовж 1-10 років після встановлення їм діагнозу та проведення відповідного лікування. За ефективністю отриманих результатів дослідження носили прямий характер, тому що беззаперечно призводили до одужання пацієнта із поліпшенням його загального стану та якості життя. Умови: дослідження були двоцентровими та проведенні в амбулаторних умовах на базі 2-х спеціалізованих в галузі хронічних інфекційних захворювань клінік з повним обсягом лабораторних досліджень. Учасниками дослідження були усі діти від грудного віку до 14 років, які упродовж 2009-2020 років зверталися на консультацію до клінік зі скаргами на порушення температурного режиму, зокрема на раптову високу лихоманку невстановленого походження.   

Результати. Упродовж 2009-2020 років під наглядом знаходилися 721 дітей із клінічно домінуючою раптовою високою короткочасною лихоманкою, що зазвичай повторювалася, яку називали фебрильною атакою^©, у тому числі 205/721 (28,4 %) дітей у віці до 3-х років, 263/721 (36,5 %) – у віці від 3-х до 7 років та 253/721 (35,1 %) - у віці від 7 до 14 років. Незважаючи на різний термін захворювання (від декількох місяців до багатьох років) справжній етіологічний діагноз цього патологічного стану у дітей до звернення у клініку залишався невизначеним та зазвичай проходив під хибною маскою зовсім інших діагнозів. У 14 випадках дітям був попередньо встановлений діагноз синдрому Маршала. У всіх 721 (100 %) хворих із ФА та повною або частковою клінічною картиною синдрому Маршала були виявлені вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках та у носоглотці. При цьому майже у 3/4 випадків (у 531/721 або 73,6 % хворих) був встановлений діагноз локально безсимптомного нефродисбактеріозу^© без клінічних, загально лабораторних (включаючи майже нормальний загальний аналіз сечі) та інструментальних ознак запального процесу у нирках. В результаті бактеріологічного обстеженні теплої сечі (тричі, 3 дні поспіль) були виділені уринокультури різних штамів бактерій - загалом 1123 штами, що провокували розвиток синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації^© (СХБІ) включно із раптовою лихоманкою або ФА, що підтверджували токсикологічним обстеженням крові за діагностичною системою Токсикон. Головними чинниками виникнення раптової лихоманки або ФА та інших симптомів загальної інтоксикації, пов’язаними із нефродисбактеріозом, виявилися ентерококи (найчастіше - Enterococcus faecalis) – 453/1123 або 40,3 % штамів, виділених від 62,8 % хворих дітей, кишкова паличка (Escherichia coli) – 248/1123 або 22,1 % штамів (виділена у 34,4 % хворих) та патогенні стафілококи (переважно Staphylococcus aureus) - 206/1123 (18,4 %) штамів, ізольованих від 28,6 % хворих. При бактеріологічному обстежені мазків із носу, глотки, із рота та бляшок стоматиту, із слизу з носу та харкотиння S. аureus був сумарно виявлений у 535/721 (74,2 %) випадках, S. haemolyticus – ще у 135/721 (18,7 %). Тобто у переважної більшості дітей (670/721 або 92,9 %) були виявлені патогенні стафілококі, які займали домінуючу позицію у цьому носоротоглоточному мікробіомі. Окремо/одночасно із стафілококами також виділяли стрептококи: переважно Streptococcus pyogenes – у 168/721 (23,3 %) дітей, рідше - Streptococcus pneumonia (у 71/721 або 9,8 %). На підставі токсикологічного дослідження крові у переважної більшості дітей (у 77/96 або 80,2 %) була виявлена токсемія тяжкого ступеню, у 16/96 (16,7 %) – середньої тяжкості і тільки у 3/96 (3,1 %) – легкої тяжкості. Форма інтоксикації була переважно компенсованою - у 87/96 (90,6 %) хворих, лише у 9/96 (9,4 %) – у стадії генералізації. Міцний зв'язок токсичних протеомів із несучою фракцією був встановлений менше ніж у половині випадків (47/96 або 48,9 %); в інших випадках зв'язок був нетривкий (14/96 або 14,6 %) або взагалі відсутній (35/96 або 36,5 %), що могло пояснювати швидку динамічну зміну клінічного стану дитини від прояв вираженого інтоксикаційного синдрому із фебрильною лихоманкою до майже нормального самопочуття. Лікування усіх 721 дитини із фебрильними атаками та іншими проявами синдрому Маршала проводили із використанням бактеріальних аутовакцин. Такими, що пройшли лікування, наслідки якого можна було рахувати за встановлені, вважали 622/721 або 86,3 % дітей. Після першого циклу вакцинації, який складався із 2-3 курсів, раптова лихоманка припинилася у 461/622 (74,1 %) дітей, у тому числі більш ніж у половині випадків (322/622 або 51,8 %) – вже після першого курсу. Ще у 133/622 (21,4 %) випадках напади ФА разом із іншими клінічними симптомами «відступили» після другого циклу вакцинації із 2-3 додаткових курсів. І лише у 28/622 (4,5 %) випадках для повного одужання знадобилося проведення третього циклу вакцинації із загальною тривалістю лікування 12-15 місяців. Жодних ускладнень чи побічних ефектів алергічного чи анафілактичного характеру внаслідок лікування бактеріальними аутовакцинами не було.

Висновки. Встановлено, що синдром Маршала або PFAPA-синдром має асоційоване бактеріально-токсичне походження та етіологічно пов'язаний із двома вогнищами хронічної бактеріальної інфекції: у нирках переважно за рахунок ентерококів, кишкової палички та стафілококів (зазвичай - локально безсимптомне), що отримало назву  нефродисбактеріозу^© із розвитком синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації^© (СХБІ) з важким бактеріальним ендотоксикозом, що було підтверджено відповідними токсикологічними дослідженнями крові, та у носоротоглотці (переважно – стафілококової етіології, рідше – із стрептококовою-мікст), що визиває локальні гнійно-запальні симптоми. Ефективним методом лікування хворих із раптовою періодичною лихоманкою та іншими проявами бактеріально-токсичного походження (синдрому Маршала) виявилося застосування бактеріальних аутовакцин: у 51,8 % випадків лихоманки припинилися  вже після першого курсу, загалом після 1-3 циклів – у 100 %. 

Відомо: існування такого патологічного стану як синдром Маршала або PFAPA-синдром невстановленого генезу, які об’єднує періодична лихоманка та зазвичай такий комплекс симптомів як стоматит, фарингіт та шийна лімфаденопатія, для яких упродовж 35 років не було знайдено якогось певного пояснення окремого чи спільного етіологічного походження.  

Нове: вперше у клінічній практиці визначено та лабораторно підтверджено (результатами бактеріологічного та токсикологічного досліджень), що синдром Маршала або PFAPA-синдром має асоційоване бактеріально-токсичне походження та пов'язаний із двома вогнищами хронічної бактеріальної інфекції: у нирках, що отримало назву нефродисбактеріозу^© та продукує симптоми токсичного походження загального характеру, включно із періодичною лихоманкою або фебрильною атакою, та у носоротоглотці (переважно за рахунок стафілококів), що визиває локальні гнійно-запальні симптоми. Уперше застосовано ефективний метод лікування синдрому Маршала як симптомів бактеріально-токсичного походження бактеріальними вакцинами, виготовленими із аутоштамів виділених із носоротоглотки та із сечі бактерій. 

Ключові слова: фебрильна атака^©, синдром Маршала або PFAPA-синдром, нефродисбактеріоз^©, синдром хронічної бактеріальної інтоксикації^© (СХБІ), бактеріальні аутовакцини.

Друкується уперше. 

У 1987 році з'явився перший опис 12 спостережень своєрідного синдрому - періодичної лихоманки, що супроводжується афтозним стоматитом, фарингітом і шийним лімфаденітом (1), який отримав назву синдрому Маршалла. За першими буквами симптомокомплексу (periodic fever, aphthous stomatitis, pharingitis and cervical aden) це захворювання має також іншу назву - синдром PFAPA (2). У наступні роки з'явилися описи десятків подібних випадків іншими авторами, тому говорити про рідкість синдрому навряд чи можна. Захворювання проявляється в дитячому віці, частіше у хлопчиків.

Справжня частота синдрому PFAPA не відома, але більшість дослідників вважають, що ця хвороба поширена більшою мірою, ніж прийнято рахувати. Синдром Маршалла до останнього часу залишався хронічним захворюванням невідомої етіології, що проявляється переважно у дітей. Основною характеристикою синдрому є повторні раптові напади високої температури тіла (38-41 °С), що виникають з періодичністю від 3 до 7 тижнів. Ці епізоди часто, але не обов’язково супроводжуються афтозним стоматитом, фарингітом та шийним лімфаденітом. Повний набір ознак, що дав назву синдрому, спостерігається менш ніж у половині випадків (3). До діагностичних критеріїв захворювання відносять перелічені вище клінічні симптоми, а також терміни початку захворювання в ранньому віці (молодше 5 років), наявність безсимптомних інтервалів, повну відсутність симптомів між нападами захворювання, нормальне зростання та розвиток дитини.,

Синдром Маршалла відрізняється чіткою періодичністю нападів. Дуже часто, майже у половині випадків батьки хворого можуть передбачити навіть день початку наступного нападу. Спонтанне завершення фебрильної лихоманки спостерігається через 3-6 днів. За наявними даними синдром PFAPA не призводить до додаткових захворювань чи ускладнень і зазвичай безвісти зникає, коли діти стають старшими (4). Однак у деяких випадках у дорослих захворювання може не зникати самостійно або з'являтися знову через багато років (5). На думку авторів, здатність одноразової дози кортикостероїдів припинити напад PFAPA вказує на залучення до розвитку хвороби скоріше прозапальних цитокінів, а ніж інфекції. У періоди лихоманки імунна система активована. Ця активація призводить до запальної реакції з лихоманкою та запаленням порожнини рота та горла. Таке запалення виліковується саме, оскільки між двома епізодами жодних ознак запалення немає. На думку більшості дослідників та спостерігачів, під час нападів в організмі відсутній будь-який збудник інфекції. РFAPA-синдром рахують найбільш поширеною формою лихоманки, що перемежається, у дітей. І хоча генетичні причини не були визначені, цей синдром наразі частіше згруповують зі спадковими лихоманковими синдромами: він зазвичай починається у ранньому дитинстві (у віці 2–5 років) та більш поширений серед хлопчиків.  

Діагностичних лабораторних тестів для встановлення PFAPA-синдрому не було знайдено. Діагноз ставлять на підставі історії хвороби, клінічних даних та результатів огляду, які включають: 

Ø 3 та більше епізодів фебрильної лихоманки тривалістю до 3-6 днів, що виникають регулярно і повторюються зазвичай кожні 28 днів;

Ø фарингіт та лімфаденопатію або афтозні виразки;

Ø втома, озноб та іноді біль у животі та головний біль під час нападу;

Ø відсутність ознак захворювання між епізодами лихоманками та нормальний розвиток дитини.

Показники гострої фази (С-реактивний білок, швидкість осідання еритроцитів) підвищуються під час гарячкового епізоду, але не між епізодами. У гострий період в аналізах крові часто виявляється помірний лейкоцитоз (більше 12x10⁹/л) одночасно із нейтропенією. Усі показники нормалізуються у період між нападами. При бактеріологічному дослідженні висівів з горла може виявлятися бета-гемолітичний стрептокок групи А (БГСА), але на лікування пеніцилінами дані пацієнти не відповідають. На цій підставі було зазначено, що пацієнти із РFAPA-синдромом є носіями БГСА, тобто наявні локальні симптоми є проявом БГСА-тонзилофарингіту. Тобто і раніше були спроби пояснити походження фарингіту і стоматиту вогнищем хронічної бактеріальної інфекції у носоротоглотці. Але залишалася не встановленою етіологія стрімкого підвищення температури, що не мала явних клінічних ознак інфекційного походження, яку важко було пов’язати із БГСА і локальними проявами запалення та персистенції стрептококів у носоротоглотці.    

Головною відмітною ознакою синдрому Маршала, що домінує у клінічній картині, є періодична висока лихоманка, яка починається раптово на тлі повного здоров'я, часто супроводжується ознобом. Температура коливається від 38,5 до 41 ºC упродовж 2-7 днів, потім різко падає до норми. До лихоманки у дитини можуть проявлятися дратівливість, перепади настрою, вона може скаржитися на нездужання, біль у горлі, у роті з'являються виразки. Виразки афтозного стоматиту зазвичай розташовуються на внутрішній стороні губ або слизової оболонки щік, та виникають приблизно у 40-80% пацієнтів. Фарингіт (іноді з ексудатом - рідким вмістом у мигдаликах, рідше з виразками на мигдаликах) зустрічається у 65-100% хворих дітей. Шийна лімфаденопатія (збільшення лімфовузлів) супроводжує лихоманку у 60-100% пацієнтів. Шийні лімфовузли можуть бути болючими при пальпації. Нерідко у недужих присутні і інші симптоми, такі як біль у животі (40-65%), біль у суглобах (11-42%), блювання (18-41%) та головний біль (18-65%). Рідше спостерігають діарею, кашель, нежить та висип. У дорослому віці епізоди рідко мають однаковий інтервал між нападами, а при самому нападі рідко діагностується фарингіт, при цьому частіше виникають біль у грудях, головний біль, артралгії, міалгії, очні симптоми та висипання. Таким чином, сьогодні можна констатувати, що головні симптоми, які, власне, і дали термінологічну назву синдрому РFAPA, не є обов’язковими при цьому захворюванні і єдиними: синдром Маршала має ще багато інших клінічних проявів, походження яких також залишалося нез’ясованим.  

Напади захворювання зазвичай проходять самостійно через 3-7 днів. Медикаментозне лікування призначається для зменшення гостроти нападів (6). Одноразова доза кортикостероїдів (зазвичай - преднізолон) у дозуванні 1-2 мг/кг (максимальне дозування - 60 мг) на початку захворювання зазвичай припиняє напад протягом кількох годин та зменшує тяжкість атак. Основним недоліком такої терапії є можливе скорочення безсимптомних інтервалів між нападами, що відбувається у 19-50% пацієнтів (7). Після припинення терапії глюкокортикоїдами частота епізодів зазвичай повертається до початкового рівня. Призначення антибіотиків та жарознижувальних препаратів майже не дає позитивного клінічного ефекту. На підставі даних літератури та власних спостережень багато дослідників вважають, що існує не тільки складність діагностики цього синдрому, але і тривале нераціональне лікування, яке залишається без бажаного позитивного клінічного результату (8, 9).

Як альтернативу медикаментозному лікуванню робили спроби використовувати тонзилектомію, але такі радикальні кроки також рідко призводили до задовільного клінічного результату (6). Дуже часто оперативне втручання та видалення мигдаликів та/або аденоїдів, так само, як і призначення глюкокортикостероїдів, не вирішує проблеми наступних нападів лихоманки. Так, повідомляють про хлопчика 3 років 6 місяців із синдромом Маршалла, у якого після призначення преднізолону та з урахуванням скорочення міжприступного інтервалу було вирішено провести планову аденотонзилектомію (10). Після проведеної в липні 2019 р. операції фебрильні атаки на кілька місяців дійсно припинилися. Але вже у вересні хлопчика було госпіталізовано знову у зв'язку з черговим нападом фебрильної лихоманки та катаральним синдромом. У загальному аналізі крові було виявлено лейкопенію до 3,5×10⁹/л, лімфоцитоз 76% та нейтропенію. Рівень СРБ був у межах норми (2 мг/л).  

В останні десятиліття науковий та практичний інтерес у клініцистів викликають спадкові аутозапальні захворювання/синдроми людини (АЗЗ). Всі відомі АЗЗ поєднують періодичний характер лихоманки та системне запалення одночасно із іншими клінічними симптомами, що відрізняються певною сталістю. Згідно з сучасними даними, АЗЗ віднесені до первинних імунодефіцитних станів, обумовлених генетичним порушенням взаємодії регуляторів запалення, і виникають у відсутності патогену. Багато АЗЗ, маніфестуючи у дитячому віці, мають важкий перебіг та серйозний прогноз. Виняток становить один із найбільш поширених варіантів АЗЗ у дітей – PFAPA-синдром, або синдром Маршалла, оскільки відрізняється сприятливим прогнозом і зазвичай повним одужанням дитини. Саме регулярність та стереотипність фебрильних нападів PFAPA, на думку дослідників цього синдрому, може свідчити про порушення імунної регуляції як потенційного механізму розвитку цього аутозапального розладу.

Багато дослідників синдрому PFAPA схиляються до думки, що пусковим механізмом цього захворювання з невідомим типом успадкування та невідомим конкретним мутантним геном стає однак саме генетично зумовлена ​​дисрегуляція вродженого імунітету, асоційована з надмірною продукцією таких медіаторів запалення, як прозапальні цитокіни IL-1, TNFα, IL-6, IL-12p70 та ін. (11, 12). Цитокіновий профіль цих медіаторів запалення, підвищений у сироватці крові як у періоди загострення, так і у стані ремісії, свідчить, на думку авторів, про наявність постійного вогнища субклінічного запалення у хворих на синдром Маршала. Однак досі у пацієнтів не визначені ознаки аутоімунної агресії (аутоантитіла, аутореактивні Т-лімфоцити). Специфічних біологічних маркерів PFAPA-синдрому також не було встановлено, тому діагностика багато в чому і досі виходить із знання основних клінічних симптомів захворювання, докладно описаних G.S. Marshall ще у 1987-1988 роках, і на оцінці високої клінічної ефективності глюкокортикостероїдів. Враховуючи часте співпадіння дебюту та подальшу маніфестацію синдрому Маршала із термінами початку відвідування дітьми організованих дитячих колективів стає зрозумілим, чому хворих PFAPA зазвичай довгі роки спостерігають в групі дітей, що часто хворіють (ДЧХ), та необґрунтовано піддають довготривалому та майже не ефективному лікарському навантаженню. Таким чином, наразі походження, методи діагностики та ефективне лікування хворих із синдромом Маршала/PFAPA залишаються невирішеною проблемою.

Сьогодні важко сказати, чи дійсно синдром Маршала з часом можна буде безперечно віднести до аутозапальних захворювань людини, чи буде доведено, що він таки має генетичне походження та/або є асоційованим із дисрегуляцією вродженого імунітету надмірною продукцією медіаторів запалення. Але нам здається, що через 35 років після першої згадки про це захворювання ми нарешті знайшли відповідь на питання про його етіологічне походження та з’ясували причини виникнення раптової лихоманки, що повторюється, та інших симптомів, що поєднуються у клінічну картину PFAPA-синдрому або синдрому Маршалла. Більше того, на нашу думку, знайдені зрозумілі методи діагностики та доведена висока ефективність його лікування. І як це дуже часто буває, все виявилося значно простіше та зрозуміліше, майже як у відомій із 1808 року байці Крилова: «А ларчик просто открывался». Однак почнемо спочатку. 

А спочатку було з’ясовано походження етіологічно невизначеної раптової високої короткочасної лихоманки, що зазвичай повторювалася, яка є головною ознакою синдрому Маршала. Упродовж 2009-2020 років під нашим наглядом і лікуванням знаходилися більше 5 тисяч пацієнтів з діагнозом синдром хронічної бактеріальної інтоксикації^©, що розвинувся на тлі нефродисбактеріозу^©. Діагностичний термін синдром хронічної бактеріальної інтоксикації (СХБІ^©), нефродисбактеріоз^© та інші дотичні до цього діагнозу нові терміни почали використовувати з лютого 2009 р., коли вперше були встановлені ці діагнози (13). Але остаточне їх розуміння, тлумачення та формулювання відбувалося упродовж усього цього періоду спостережень. Офіційно ці діагностично нові терміни були зареєстровані у 2020 році (14). До групи статистичної обробки результатів спостереження за методом випадкової вибірки були включені 4500 імунокомпетентних (за ознакою відсутності ВІЛ/СНІД) осіб із СХБІ, про яких уперше було повідомлено у лютому 2021 року (15). Серед 4500 осіб із СХБІ було 3999/4500 (88,9 %) хворих із порушеннями температурного режиму, у тому числі 1952/3999 (48,8 %) – дітей від грудного віку до 14 років. Із затяжним субфебрилітетом було 1206/1952 (61,8 %) дітей, із раптовою тимчасовою лихоманкою – 721/1952 (36,9 %) та із тривалою фебрильною лихоманкою на рівні 38-40 °С і вище - 25/1952 (1,3 %), про яких раніше ми вже повідомляли (16, 17). Тоді уперше було встановлено та доведено результатами бактеріологічного та токсикологічного обстеження, а також відповідного ефективного лікування, що порушення температурного режиму, у тому числі раптова періодична лихоманка, яку було названо фебрильною атакою^© (ФА), має токсичне походження і пов’язана із розвитком нефродисбактеріозу/СХБІ.

Крім того, трохи пізніше ми повідомляли про новий погляд на «Клінічний образ дитини, що часто хворіє» (18, 19). Як довели наші довготривалі практичні спостереження, клінічний образ дитини, що часто хворіє (ДЧХ), наразі складається із трьох пов’язаних між собою клінічних станів, які досі зазвичай відокремлюють один від одного. До Першого клінічного образу відносили дітей із симптомами гострих часто рецидивуючих рекурентних респіраторних захворювань (RRD). До пацієнтів із Другим клінічним образом та умовною назвою «ДЧХ із гнійно-запальними захворюваннями» відносили 1595 дітей із домінуючими хронічними та часто рецидивуючими гнійно-запальними захворюваннями носоротоглотки та бронхолегеневої системи. До пацієнтів із Третім клінічним образом та умовною назвою «ДЧХ із домінуючими токсичними проявами» відносили 1952 дитини із домінуючими порушеннями температурного режиму токсичного походження та іншими клінічними проявами СХБІ.

Звертало на себе увагу, що гнійно-запальні процеси у роті у більш ніж 1/3 дітей із Другим клінічним образом в усіх вікових групах ДЧХ супроводжували майже постійно рецидивуючі болючі стоматити (554/1595 або 34,7 %) із вогнищевим чи майже тотальним ураженням слизових оболонок, хронічні тонзиліти (1048/1595 або 65,7 %) зазвичай із рецидивуючими ангінами, та хронічні рецидивуючі фарингіти (503/1595 або 31,5 %). Крім того, майже у всіх дітей цієї групи (1570/1595 або 98,4 %) збільшувалися лімфатичні вузли носоглоточного кільця. А з іншого боку, у 142/721 (19,7 %) ДЧХ із Третім клінічним образом черговий рецидив ФА зазвичай поєднувався із афтозним чи афтозно-виразковим стоматитом та збільшенням підщелепних та шийних лімфатичних вузлів.

Навряд чи можна було би пояснити простим збігом обставин таке дивне співпадіння симптомів у новому етіологічно визначеному узагальненому клінічному образі ДЧХ: раптова висока лихоманка, яка повторювалася, стоматит, фарингіт та збільшення шийних лімфатичних вузлів (18, 19). Нічого не нагадує? Так, і нам теж. Тому саме час перейти до нового погляду на етіологічне походження синдрому Маршалла або PFAPA-синдрому. 

Матеріали та методи. Термінологія.

У цьому повідомленні ми проаналізуємо клінічний стан та результати лабораторних досліджень 721 дітини, які знаходилися під нашим наглядом упродовж 2009-2020 років, із клінічно домінуючою раптовою високою короткочасною лихоманкою, що зазвичай повторювалася, яку називали фебрильною атакою^©, у тому числі 205/721 (28,4 %) дітей у віці до 3-х років, 263/721 (36,5 %) – у віці від 3-х до 7 років та 253/721 (35,1 %) - у віці від 7 до 14 років. Незважаючи на різний термін захворювання (від декількох місяців до багатьох років) справжній етіологічний діагноз цього патологічного стану у дітей до звернення у клініку залишався невизначеним та проходив під хибною маскою зовсім інших діагнозів. У 14 випадках дітям був попередньо встановлений діагноз синдрому Маршала.

Всі пацієнти були обстежені бактеріологічно культуральним методом з використанням відповідних поживних середовищ (завідувачка бактеріологічним відділом лабораторії Клініки Маркова – Л.П. Вустич, науковий консультант – Л.Г. Василенко). У всіх випадках робили баквисіви мазків з носу і горла та сечі, за клінічними показниками додатково – із роту, язика, вогнищ стоматиту на слизових оболонках, ясен, слизу із носу, харкотиння, виділень із вуха, зі шкіри, кон’юнктиви. Бактеріологічне підтвердження діагнозів нефродисбактеріозу^© та синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації^© у плановому порядку виконували шляхом посіву ранкової теплої сечі тричі (три дні поспіль), що зазвичай проводили у домашніх умовах з використанням відповідних приладів Diaslide^® DS-101 та DS-105 (Novamed, Ізраїль) з нанесеними на них поживними середовищами агару CLED, агару Мак-Конкі та хромогенного агару UriSelect. У випадках появи росту культур мікроорганізмів їх пересівали на чашки Петрі з такими поживними середовищами як мʼясопептонний агар (МПА) з додаванням 5 % крові, середовище Ендо, агар Сабуро, агар Мюллер-Хінтон (для ідентифікації бактерій роду Pseudomonas) та деякі інші і продовжували стандартну процедуру ідентифікації виділених культур. Сечу для бактеріологічного обстеження отримували природнім шляхом без використання інвазивного методу катетеризації сечового міхура. Крім того 115/721 (15,9 %) дітям із ФА (переважно під час підйому температури у перші 2-3 дні фебрильного нападу) проводили посів крові на стерильність на два поживних середовища: на «Подвійне середовище», що складається зі скошеного у флаконі 100 мл живильного агару та 100 мл 10% глюкозного бульйону (приготованого на живильному бульйоні) та середовище для контролю стерильності (тіогліколеве середовище).

Контрольні групи бактеріологічного обстеження мазків із носу та горла, а також теплої сечі (тричі, 3 дні поспіль) складали 205 клінічно здорових малюків грудного віку (від 3-х до 12 місяців), яких принесли у клініку на планове профілактичне щеплення (група 1), та 70 здорових дорослих (жінок – 30 або 42,9 %, чоловіків – 40 або 57,1 %) у віці від 20 до 65 років (група 2). 

Токсикологічне дослідження крові проводили методом комплексної токсикометрії з використанням діагностичної системи "Токсикон" (20) на базі Міського опікового центру (Київська міська клінічна лікарня №2, Україна) та Дитячої лікарні «Охматдит» (Київ, Україна). Упродовж 2012-2020 р.р. токсикологічне обстеження було проведене 96 дітям у віці від 3-х до 14 років, що часто хворіли та мали порушення температурного режиму, з відповідною статистичною обробкою результатів. Вивчали параметри токсемії з визначенням характеристик "токсичних протеомів". Окремо розглядали цитолітичну та аутоімунну активність токсичних протеомів, а також залежно від клінічно домінуючого токсичного впливу на органи і системи (загально токсичні, а також переважно нейротропні, включаючи периферичні невропатії та нейралгічні прояви, психотропні, дерматотропні, артроміотропні та офтальмотропні) та залежно від домінуючого етіологічного збудника, а саме ентерококів, кишкової палички, стафілококів та клебсієл (21). Для описової статистики кількісних показників використовували середню арифметичну (М) і стандартне відхилення (SD). Розподіл якісних ознак представлено у відсотках (%). Для порівняння показників між групами використовували T-test і дисперсійний аналіз (ANOVA). Для порівняння розподілів якісних ознак використовували критерій Хі-квадрат. Програмний продукт для статистичного аналізу - STATA 12. Консультативна допомога по формуванню первинної бази даних і статистичному аналізу отримана на кафедрі медичної статистики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, м. Київ, Україна (доцент О.Б. Тонковід).

Також робили загально клінічні обстеження, які включали загальні аналізи крові, сечі, калу та ін., за клінічними показниками - біохімічне обстеження (біохімічний аналізатор Beckman Coulter AU480, США) печінкових та ниркових проб, білкових фракцій та ревмопроб, глюкози та глікованого гемоглобіну, обміну ліпідів, вітамінів, мікроелементів та т.ін. Майже усім пацієнтам у плані диференціального діагнозу проводили ІФА та ПЛР дослідження (у режимі real-time) на віруси герпесу (HSV 1/2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8), за клінічними та епідеміологічними показниками – на борелії, ВІЛ, інші вірусні та бактеріальні інфекції. Практично всім пацієнтам проводили обстеження імунного статусу з визначенням: клітинної ланки методом проточної цитометрії з імунофенотипуванням клітин периферійної крові (проточний цитофлуориметр CytoFLEX, Beckman Coulter, США), загальних імуноглобулінів IgA, IgM, IgG, систем комплементу С3 та С4, фагоцитозу та циркулюючих імунних комплексів. За клінічними показниками додатково досліджували маркери аутоімунних захворювань, аутоімунних гепатитів, алергії (загальний та специфічні IgE), гормонів (насамперед - щитовидної залози), проводили мікроскопічне дослідження харкотиння, виділень з носу. За клінічними показниками пацієнти проходили інструментальне обстеження: УЗД, рентгенологічне, МРТ та/чи КТ, ЕКГ, ЕЕГ та ін.

Термінологічне визначення нових діагнозів та патологічних станів.

Діагностичні терміни нефродисбактеріоз^© та синдром хронічної бактеріальної інтоксикації^© (СХБІ), та інші дотичні до цих діагнозів нові терміни - фебрильна атака^© (ФА) та больова атака^©, почали використовувати з лютого 2009 р., коли вперше були встановлені ці діагнози (13). Але остаточне їх розуміння, тлумачення та формулювання відбувалося упродовж усього цього періоду спостережень. Офіційно ці діагностично нові терміни та патологічні стани були зареєстровані у 2020 році (14). Перше клінічне повідомлення про 4500 хворих дітей та дорослих із цими діагнозами було зроблено у лютому 2021 р. (15). Зазначені терміни тлумачили наступним чином.

Нефродисбактеріоз^© - локально безсимптомне (без ознак запального процесу) довготривале вогнище хронічної бактеріальної інфекції в нирках, що, зазвичай, формується висхідним шляхом та спочатку призводить до розвитку віддалених від нирок ознак синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації та майже завжди передує дебюту клінічно маніфестного пієлонефриту. 

Синдром хронічної бактеріальної інтоксикації^© (СХБІ) - патологічний стан, обумовлений ендотоксикозом, що розвивається на тлі вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках (нефродисбактеріозу та/або пієлонефриту) та викликає клінічно різновекторні прояви токсичного ураження окремих органів та систем організму, а саме: загально токсичні, а також переважно нейротропні, психотропні, дерматотропні, артроміотропні, офтальмотропні та можливо інші.

Фебрильна атака^© (ФА) – раптова лихоманка токсичного походження з несподіваним стрімким та зазвичай недовготривалим (від декількох годин до 5-7 днів) підвищенням температури від 38 °С до 40 °С та вище у зовні клінічно здорової дитини або дорослого та майже у загальному плані моносимптомна (без розвитку локальних симптомів запалення у носоглотці, бронхах, легенях, кишківнику, нирках та т.ін), що виникає як один із домінуючих клінічних проявів СХБІ^©, що розвинувся на тлі нефродисбактеріозу^©. 

ФА, як правило, з'являється без провісників і достатньо швидко минає незалежно від призначеного лікування без небажаних видимих ​​клінічних наслідків, але зазвичай так само швидко повертається через певний або невизначений час. Про таку температуру можна було б сказати, що вона приходить без оголошення війни та йде без оголошення капітуляції. Зовні здається, що ця лихоманка прийшла нізвідки та пішла в нікуди. Температура при ФА поводиться, як правило, абсолютно незалежно від зусиль батьків і лікарів: зазвичай погано піддається дії жарознижувальних препаратів, рідко реагує на призначення антибіотиків і, як правило, швидко знижується після проведення дезінтоксикаційної терапії. 

Больова атака^© – стрімкий розвиток у хворих на нефродисбактеріоз^© та синдром хронічної бактеріальної інтоксикації^© (у тому числі – на тлі фебрильної атаки^©) больових відчуттів різної локації (по типу тригемініту, соляриту, міжреберної невралгії, головного болю, кардіалгії, болю у суглобах та у хребті, м’язового болю, тазового болю та т.ін.), нападоподібного та нерідко нестерпного характеру зазвичай без розвитку пов’язаних із біллю локальних запальних процесів і частіше затяжного рецидивного перебігу.  

Результати та обговорення.

Оскільки головною клінічною ознакою синдрому Маршала є раптова недовготривала висока лихоманка, що повторюється, стає зрозумілим, чому за основу для клінічного аналізу цілісної картини недуги у таких дітей було обрано саме цей симптом, який отримав назву фебрильна атака^©. 

Клініка. ФА токсичного походження, які були пов’язані із формуванням локально безсимптомного вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках, ми спостерігали у 721 дитини, що часто хворіє, а саме: у віці до 3-х років – у 205/721 (28,4 %), у дошкільному віці від 3-х до 7 років – у 263/721 (36,5 %) та у шкільному віці – у 253/721 (35,1 %). Треба також зазначити, що серед 253 школярів, які потрапили під нагляд у шкільному віці, у 143/721 (19,8 %) випадках перші порушення температурного режиму, насамперед - ФА почали відмічати ще у ранньому та дошкільному віці. Тобто загалом у 611/721 (84,7 %) дітей ФА уперше почали з’являтися у віці до 7 років, що відповідало одному із головних клінічних критеріїв діагнозу синдрому Маршала.

У цих випадках, як говорять «на рівному місці» без усяких попереджень та повідомлень від зовнішньо здорового організму дитини, температура критично швидко сягала зазвичай 39-40 °С або навіть вище. Головною відмінністю між звичайним підвищенням температури у дитини, що звично захворіла, та ФА була невідповідність незначної вираженості катаральних проявів та симптомів гнійно-запального процесу будь-якої локації, насамперед у носоглотці, роті, вухах та бронхолегеневій системі, висоті температурної реакції. Тобто висока температура є, а локальних симптомів запалення не має. Зранку дитина могла добре почуватися, бігати, гратися, цікавитися навколишнім світом, але вже за 2-3 години вся «горіла» та мала температуру 39-41 °С. Саме цікаве: у лікаря не було переконливого пояснення походження цієї температури. Коли із приводу раптової високої температури невизначеного походження з’являються такі заключення, як «ГРВІ», «дентація» або «лізуть зубки», «дитина перегрілася», «ще подивимось» - скоріше за все, то і є вона, фебрильна атака. Тим більше, коли ці напади високої температури повторюються вже не в перший раз. Така короткочасна фебрильна температура зазвичай погано піддавалася впливу жарознижуючих препаратів та майже не реагувала на застосування антибіотиків, що і зрозуміло – бо вона не була пов’язана із гнійно-запальними процесами, на які розрахована терапевтична дія антибіотиків.

ФА у більшості випадків (443/721 або 61,4 %) була нетривалою і трималася здебільшого від декількох годин до 1-2 діб, ще в третині випадків (240/721 або 33,3 %) – від 3-х до 5 діб та тільки у 38/721 або 5,3 % випадках - до 5-7 діб. Підвищення температури при ФА особливо упродовж усього декількох годин нагадувало відому із літератури одноденну або ефемерну лихоманку (febris ephemera або febriculara) бо також не мала видимих зрозумілих причин, була на час виникнення клінічно майже моносимптомною (без типових симптомів ГРВІ та без наступного формування локальних гнійно-запальних вогнищ) і часто зникала раніше, ніж встигала наробити галасу. Малі діти могли геть не помічати високу температуру, продовжуючи свої дитячі ігри та забави. Але на відміну від ефемерної лихоманки у 544/721 (75,5 %) випадках ФА поверталася, повторюючись зазвичай упродовж 1-2-х місяців через різні, у тому числі рівні проміжки часу, інколи рідше – усього по декілька разів на рік. Так, значно переважали рецидиви ФА, що повторювалися кожні 3-7 тижнів – у 341/544 (62,7 %) дитини, ще у 1/3 випадків (179/544 або 32,9 %) – кожні 8-12 тижнів і тільки у 24/544 (4,4 %) дітей напади температури були значно рідшими та виникали лише 2-3 рази на рік. У випадках, коли ФА поверталася кожні 3-7 тижнів, майже у третини дітей (101/341 або 29,6 %) батьки дійсно (як при синдромі Маршала) могли називати день її наступного нападу (частіше – на 28-30-й дні), які очікували у тривожному страху. Майже у 2/3 випадків (450/721 або 62,4 %) ФА або виникала у дітей із затяжним тривалим (можливо непостійним) субфебрилітетом, або залишала по собі субфебрильну температуру частіше затяжного характеру.

Тип лихоманки у хворих із ФА, що знаходилися під наглядом, був різним, але у 417/721 (57,8 %) випадках переважала температура ремітуючого або послаблюючого характеру (febris remittens) із добовою зміною у межах 1 °С, яка, однак, майже не знижувалася до норми. Ще у 234/721 (32,5 %) хворих лихоманка носила переміжний інтермітуючий характер (febris intermittis) зі зниженням протягом доби температури до норми і новим підвищенням. Зазвичай такі коливання температури майже не залежали від лікування, яке призначали дітям, і відбувалися за якоюсь своєю невідомою та незрозумілою схемами. Інші типи лихоманки носили обмежений чи поодинокий характер та зустрічалися у 70/721 (9,7 %) випадках.

У клінічному плані ФА майже завжди супроводжували інші симптоми, які вважали за супутні або додаткові та якими навряд чи можна було пояснити її походження. Але вони зазвичай складали сталу клінічну картину захворювання, яка в повній або в певній мірі нагадувала класичний синдром Маршала. У наступній таблиці 1 наведені додаткові клінічні симптоми, які з більшою або меншою частотою з’являлися разом із ФА та відображали клінічний образ дитини, що часто хворіла, із домінуючими хронічними та часто рецидивуючими гнійно-запальними захворюваннями носоротоглотки та проявами синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації, насамперед – із порушенням температурного режиму з фебрильними атаками, які мали всі ознаки раптової високої лихоманки, що повторюється.

Таблиця 1.

Додаткові клінічні прояви захворювання у дітей (n=721)

із фебрильними атаками

(раптовою високою лихоманкою, що повторюється)

Як видно із матеріалів таблиці 1, такі головні та майже «опізнавальні» ознаки синдрому Маршала, як збільшення лімфатичних вузлів шийної групи, стоматит і фарингіт достатньо часто зустрічалися у хворих із фебрильними атаками. Так, незалежно від віку майже у всіх дітей із ФА (99,2 %) були збільшені лімфатичні вузли зовнішнього лімфоглоточного кільця, доступні для пальпації: насамперед - передньо- та задньошийні, підщелепні, нерідко – потиличні, привушні. Ступінь збільшення лімфовузлів була різною: частіше I ступеню (від 0,5 до 1,5 см у діаметрі) та II (від 1,5 до 2,5 см) – відповідно у 417/715 (58,3 %) та 270/715 (37,8 %) випадках. При цьому лімфовузли залишалися рухливими, не з’єднаними між собою та майже інтактними або злегка болючими на дотик. У 35-47 % випадків залежно від віку у дітей одночасно виявляли фарингіт, трохи рідше – стоматит (11-27 %). Значно частіше (56-81 % залежно від віку) у дітей виявляли супутній хронічний тонзиліт, який нерідко під час виникнення ФА теж набував ознак загострення. У 160/721 (або 22,4 %; залежно від віку – 14,2-30,8 %) дітей виявляли аденоїди.

У 27/721 (3,7 %) дітей переважно дошкільного та шкільного віку із хронічним тонзилітом та у 70/721 (9,7 %) із аденоїдами на попередніх етапах спостереження та лікування у зв’язку рецидивуючою високою температурою були проведені тонзилектомія та/чи аденоїдектомія, які аж ніяк не вплинули на перебіг захворювання – напади короткочасної лихоманки продовжувалися. Це ще раз підтверджували нашу думку про те, що гільйотина не може бути засобом лікування хронічних бактеріальних інфекцій. Майже третина дітей (23-36 %) скаржилися на головний біль, 20-27 % - на біль у животі, 32-41 % відчували біль у горлі, 19-23 % - у суглобах, 7,5 % дітей шкільного віку – у м’язах. Треба відмітити, що взагалі больовий синдром різної локації був достатньо типовою ознакою у дітей із ФА та інколи набував домінуючого нестерпного характеру із рецидивним нападоподібним перебігом, що нагадувало больову атаку^© невідомого походження, як у наступному нашому спостереженні (приклад 1).

Приклад 1.

Навесні 2015 року до клініки Вітацелл звернулися батько та дідусь гарного хлопчика, назвемо його Андрійчиком, 7 років, якого напередодні в черговий раз виписали із хірургічного відділення, де він провів 3 доби з підозрою на гострий апендицит. Упродовж останніх 4 місяців це була вже сьома госпіталізація з підозрою на апендицит. На щастя дитини, у зв’язку з непевною клінічною картиною цих гострих больових абдомінальних нападів, які вже рік повторювалися 2-3 рази на місяць переважно – разом із стрімким підвищенням температури до 39 °С та вище,  максимально локалізуючись кожного разу навколо пупка, жодна госпіталізація не завершилась хірургічним втручанням. Хоча терпець у хірургів явно уривався, бо декілька разів хлопчику вже навіть проводили премедикацію. Зі слів рідних, Андрія вже добре знали хірурги різних профільних відділень Києва, бо мабуть ще стільки ж разів його відпускали додому після огляду у прийомному відділенні та проведенні загального аналізу крові, який зазвичай залишався майже «спокійним», хоча чомусь виявляв постійний лімфоцитоз та нейтропенію замість очікуваного нейтрофільозу. В останній раз хлопчик потрапив у хірургічне відділення, у якому майже 15 років тому старшому співавтору цієї статі вдалося після консультації запобігти непотрібній апендєктомії у декількох дітей з ієрсиніозним мезаденітом, який в значній мірі також імітував гострий апендицит, але швидко проходив разом із больовим синдромом після призначення левоміцетину. Завідувач відділенням не змінився, а вислухавши історію поневірянь цієї стражденної дитини порадив розшукати та звернутися до того інфекціоніста. 

Під час консультації у клініці з’ясувалося наступне. Андрій у ранньому дитинстві був хворобливою дитиною з проблемною носоглоткою, з якої неодноразово виділяли S.aureus, та дуже часто отримував антибіотики. Приблизно із 3 років батьки почали відмічати у дитини часті (майже кожного місяця) несподівані підвищення температури (як стало зрозуміло під час консультації у клініці – типові фебрильні атаки) без локальних ознак гнійно-запального процесу та із поміркованими катаральними проявами у носоротоглотці із симптомами хронічного фарингіту, тонзиліту, рецидивуючого стоматиту. За декілька днів все швидко минало, залишаючи по собі майже постійний субфебрилітет, підвищену пітливість, зниження гемоглобіну (до 105 г/л), інтоксикаційні тіні під очима, підвищену дратівливість та некерованість дитини. Пізніше почав скаржитися на періодичний біль у суглобах, а з 6 років з’явився сильний інколи нестерпний біль у животі, напади якого повторювалися кожні 2-3 тижні і зазвичай супроводжувалися стрімким та високим підвищенням температури. У сечі із 3-х років періодично відмічали незначну протеїнурію, лейкоцитурію та бактеріурію, на які не звертали уваги. Враховуючи вищенаведене, хлопчику був встановлений діагноз нефродисбактеріозу та СХБІ із домінуючими фебрильними атаками та рецидивним абдомінальним болем по типу соляриту, що мав перебіг больової атаки. Діагноз був підтверджений виділенням 3-х уринокультур Enterococcus faecalis. Була виготовлена бактеріальна аутовакцина та проведена імунізація курсом із 10 ін’єкцій. Вже під час вакцинації та упродовж наступних 5 років катамнестичного спостереження ФА та нападів абдомінального болю більше не було. 

Клінічний перебіг ФА нерідко супроводжували такі прояви хронічної інтоксикації (СХБІ) як слабкість та підвищена втомлюваність (17-35 %), сонливість (18,6 % - переважно у дітей шкільного віку), дратівливість, перепади настрою та психоемоційна збудженість, некерованість поведінки (11-17 %), підвищена пітливість (34-42 %), інколи – блювання, не пов’язане із харчовим отруєнням (8-18 %). Достатньо типовими у дітей із ФА були інтоксикаційні тіні та набряки під очима (67-93 %), які зберігалися і в межрецидивні періоди під час тимчасової нормалізації температури, свербіж шкіри та слизових оболонок (12-19 %), різноманітні висипки на шкірі (бактеріальні токсикодермії), які відмічали у 34,3 % дітей (від 28 до 39 % в залежності від віку). Таким чином, як видно із матеріалів таблиці 1, тільки близько 25 % симптомів були пов’язані із запальним процесом у носоротоглотці. Переважна більшість клінічних проявів, що супроводжували ФА, як і сама ФА, не мали прямого етіологічного чи патогенетичного відношення до хронічних фарингіту, тонзиліту, рецидивуючого стоматиту та збільшення шийних лімфовузлів бо були іншого походження.    

Зміни у загальному аналізу крові у дітей із ФА, пов’язаними із нефродисбактеріозом/СХБІ, носили не специфічний, але досить типовий характер. Більш ніж у третині випадків (275/721 або 38,1 %) був виявлений незначний лейкоцитоз із підвищенням рівня лейкоцитів вище 10-12×10⁹/л (залежно від вікової норми у дитини), який лише у поодиноких випадках супроводжувався нейтрофільним зсувом лейкоцитарної формули вліво, типовим для гнійно-запальних процесів. Але ненабагато рідше навпаки виявляли лейкопенію зі зниженням рівня лейкоцитів нижче 4,0×10⁹/л – у 154/721 або 21,4 % дітей. Домінуючою ознакою у загальному аналізі крові (у 638/721 або 88,5 % випадків) був відносний та абсолютний лімфоцитоз – від поміркованого вище на 5-10 % до реального підвищення лімфоцитів у 2-2,5 рази від вікової норми, що зазвичай пояснювали «перенесеною вірусною інфекцією», та інколи навіть появою невеликої кількості атипових мононуклеарів (зазвичай до 5 %). При суттєвому підвищенні рівня лімфоцитів відбувалося відповідне вторинне зниження рівня гранулоцитів, насамперед - нейтрофільних елементів крові. Нейтропенія у хворих із ФА на тлі нефродисбактеріозу та СХБІ завжди носила вторинний залежний характер і зазвичай була наслідком первинного лімфоцитозу. 

Досить типовим було також частіше стабільне зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів (у 35-40 % випадків), та у 10-15 % - тромбоцитів, яке могло триматися роками, незважаючи на неодноразове інтенсивне сучасне лікування анемії. При цьому інколи лейкопенія з нейтропенією та тромбоцитопенія могли бути суттєво вираженими та досягати майже критичних позначок. Неодноразове призначення у таких випадках самих найсучасніших препаратів для покращення лейкопоезу та тромбоцитопоезу зазвичай давало тимчасовий та обмежений результат. Ще одним із проявів нефродисбактеріозу та впливу хронічної інтоксикації на загальний аналіз крові могло бути підвищення ШОЕ: від 20-25 мм/год до 40-45 мм/год, яке могло також тривати роками. При цьому інші показники аналізу крові могли залишатися у межах норми.

У періоди між нападами температури могла зберігатися досить обмежена кількість симптомів: збільшення шийних лімфовузлів, підвищена пітливість, непостійна субфебрильна температура, інтоксикаційні тіні під очима, інколи - слабкість, підвищена втомлюваність; у аналізі крові – лімфоцитоз. Загальний стан дітей при цьому майже не страждав, видимі провісники наступного нападу були відсутні.

У дорослих епізоди ФА як клінічний прояв синдрому Маршала не мають однакового часового інтервалу між нападами, а при самому нападі вкрай рідко з’являються стоматит, лише інколи – фарингіт та/чи збільшення шийних лімфовузлів. Як ми вже повідомляли раніше (15, 16), у 399 дорослих із ФА, що перебували під нашим наглядом, разом із підвищенням температури частіше виникали невеликий озноб або відчуття жару, больовий синдром: біль у грудях, головний біль, артралгії, міалгії, біль у хребті, турбували свербіж шкіри, висипка, підвищена пітливість, спазми периферичних судин із замерзанням та парестезіями кінцівок, зниження життєвої енергії, фобії та панічні атаки. У випадках, коли ФА, що з’явилися в дитинстві, зберігалися і у дорослому віці, вони втрачали свої типові часові інтервали між нападами температури та ставали непрогнозованими, як у наступному прикладі 2.

Приклад 2.

Пацієнт М., 19 років, звернувся до клініки 30 червня 2021 року зі скаргами на довготривалу (з дитинства) періодичну лихоманку, рецидивуючий біль у горлі, підвищену слабкість, швидку втомлюваність після фізичних та спортивних навантажень (вже кілька років не може займатися улюбленими бальними танцями), непостійний біль у суглобах та озноби, соціальну пасивність. Із віддаленого анамнезу, зі слів матері хлопця, з’ясовано, що із раннього дитинства (з 2 років) в нього почалися напади високої температури, які часто супроводжувалися загостренням хронічного тонзиліту із важкими перебігом ангін, постійним шийним лімфаденітом, рецидивуючими стоматитом і фарингітом. Упродовж декількох років напади лихоманки носили щомісячний характер і повторювалися майже кожні 28-30 днів. Температура практично не реагувала на призначення антибіотиків, погано піддавалася впливу жарознижуючих засобів і протримавшись зазвичай від 2 до 5 діб зникала. Незважаючи на різні діагнози та майже постійне лікування зазвичай із використанням антибіотиків лихоманка поверталася знову і знову. Після початку відвідування школи із 7 років почастішали простудні захворювання, затяжні нежиті, розвинувся хронічний гайморит, зберігалися рецидивуючі ангіни, стоматити, фарингіт. Напади лихоманки продовжувалися, але втратили свою постійну періодичність, повторюючись лише 5-7 разів на рік, та висоту – температура під час нападу не підвищувалася більше 38 °С. Під час чергового підвищення температури та звернення у медичний заклад за місцем проживання 12.06.2021 р. уперше був встановлений діагноз синдрому Маршала та на 11 днів (із 12.06 по 22.06.) призначено лікування кортикостероїдними препаратами: спочатку преднізолон в/в у максимальному дозуванні 90 мг, із 13.06. по 18.06. – 60 мг, а потім метіпред ще на 4 дні.

При обстеженні в нашій клініці були виявлені 2 вогнища хронічної бактеріальної інфекції: у носоглотці (ізольовані 2 штами Staphylococcus aureus та 1 - Streptococcus pyogenes) та у нирках (виявлені 2 уриноштами Enterococcus faecalis). Встановлені діагнози нефродисбактеріозу із латентним формування хронічного млявого пієлонефриту, синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації із ФА та наступними епізодами підвищення температури (до 37,4-37,8°С), незрозумілою слабкістю, надмірною швидкою втомлюваністю, непостійними головним болем та болем у суглобах, періодичними ознобами, зниженням толерантності до фізичних, спортивних та розумових навантажень, соціальну пасивність, апатію, когнітивними розладами із порушенням пам’яті, логічного та асоціативного мислення, елементами утрудненої мови (підбір слів) та концентрації уваги, інтоксикаційними «тінями» під очима, вторинною гіпохромною анемією, лімфоцитозом (41%), дратівливістю та апатією; та хронічної стафіло-стрептококової інфекції носоротоглотки із рецидивуючими хронічними тонзилітом, фарингітом, стоматитом (в анамнезі), шийною лімфаденопатією та рецидивуючою піодермією обличчя. Синдром Маршала (довжиною у 17 років). Супутні діагнози: стан після багаторазових курсів лікування антибіотиками. Хронічна EBV-інфекція у стадії низької реплікативної активності (здорове вірусовиділення зі слиною). Виявлені лімфоцитоз (47 %) та високий рівень АСЛО (712,7 МО/мл), притаманні нефродисбактеріозу та СХБІ (15). При визначенні імунного статусу виявлено мінімальне зниження вмісту цитотоксичних клітин (CD3+, CD56+) та натуральних кілерів (CD3-, CD56+) на тлі підвищеного вмісту Т-хелперів (CD3+, CD4+, CD8-) та Т-супресорів (CD3+, CD4-, CD8+). 

 Було призначене та проведене упродовж 110 днів послідовне лікування трьома курсами бактеріальних аутовакцин (моновалентною стафілококовою із 12 ін’єкцій, двовалентною - ешерихіозно-ентерококовою із додаванням 2-х аутоштамів Ent.faecalis із 10 ін’єкцій та полівалентною уровакциною теж із 10 ін’єкцій). Упродовж наступних 6 місяців катамнестичного спостереження стан хлопця помітно поліпшився: напади температури більше не повторювалися, майже пройшли слабкість та швидка фізична та розумова втомлюваність, припинилися головний біль та біль у суглобах, когнітивні розлади, знову став соціально активним та повернувся до заняття своїми улюбленими бальними танцями.  

Діагностика. При бактеріологічному обстеженні теплої сечі 721 хворої дитини із ФА та повною чи частковою клінічною картиною синдрому Маршала у всіх хворих були виділені уринокультури різних штамів бактерій. У 377/721 (52,3 %) випадках було виділено по 1 культурі бактерій. Тобто 377 штамів, бо штами одного виду тієї самої бактерії, виділені при бакпосівах теплої сечі три дні поспіль у одного хворого двічі чи тричі однак рахували, щоб не заплутатися, за один штам. Ще у 286/721 (39,7 %) хворих було виділено одночасно по 2 культури різних бактерій, тобто ще 572 штами, а по 3 культури з однієї порції сечі виділяли значно рідше – усього у 58/721 (8,0 %) випадках (174 штами). Більше 3 штамів з одного бакпосіву майже не виділяли взагалі. Таким чином загалом було виділено 1123 штами різних бактерій, що розглядали як діагностичне підтвердження наявності у всіх цих 721 пацієнта із фебрильними атаками вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках.

При цьому майже у 3/4 випадків (у 531/721 або 73,6 % хворих) був встановлений діагноз локально безсимптомного нефродисбактеріозу без клінічних, загально лабораторних (включаючи майже нормальний загальний аналіз сечі) та інструментальних ознак запального процесу у нирках. Ще у 162/721 (22,5 %) випадках було встановлено уповільнене латентне формування клінічно безсимптомного хронічного пієлонефриту із уперше виявленими протеїнурією, лейкоцитурією та циліндрурією, про що батьки дітей навіть не здогадувалися. У 28/721 (3,9 %) хворих були виявлені етіологічні збудники хронічного пієлонефриту у стадії маловиразного клінічного загострення. Як ми вже відмічали раніше (15), саме наявність вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках призводило до розвитку СХБІ із домінуючим порушенням температурного режиму організму токсичного характеру із розвитком фебрильних атак.

У таблиці 2 наведені результати бактеріологічного обстеження теплої сечі 721 дітей із раптовою високою короткочасною рецидивуючою лихоманкою, яку називали фебрильною атакою що мала токсичне походження, та іншими клінічними симптомами, сукупність яких вкладалася у діагноз синдрому Маршала.  

Таблиця 2.

Результати бактеріологічного обстеження теплої сечі пацієнтів (n=721)

із фебрильними атаками на тлі нефродисбактеріозу/СХБІ.

Як видно із таблиці 2, головним чинником виникнення порушень температурного режиму на тлі СХБІ у вигляді ФА виявилися ентерококи, рівень виділення яких із сечі порівняно з іншими бактеріями значно переважав і становив 40,3 % або 453 серед 1123 взагалі ізольованих штамів. Безумовним лідером серед виділених уринокультур ентерококів був Enterococcus faecalis: 398 штамів або 35,4 % від взагалі виділених штамів та 87,8 % (398/453) серед усіх виділених ентерококів, значно рідше - Enterococcus faecium – 37 штамів (3,3 % і 5,1 % відповідно) та Enterococcus durans – 18 штамів (1,6 % та 2,5 %). Але враховуючи подвійне і навіть інколи потрійне одночасне виділення різних бактерій у одного хворого, стає зрозумілим, що ентерококи як головний етіологічний збудник СХБІ із ФА був виділений більш ніж у половині випадків (453/721 або у 62,8 % від загальної кількості хворих дітей). Другу за ентерококами сходинку зайняла кишкова паличка (Escherichia coli) – 22,1 % або 248 штамів (виділена у 34,4 % хворих). Таким чином, саме ці дві бактерії – ентерококи та кишкова паличка були головними домінуючими етіологічними чинниками виникнення ФА на тлі нефродисбактеріозу/СХБІ і складали майже 2/3 або 62,4 % від усіх ізольованих штамів уринокультур та були виділенні назагал у 97,2 % хворих з цим діагнозом.

Наступну велику групу виділених із сечі бактерій у хворих з температурними порушеннями складали стафілококи: сумарно 18,4 % або 206/1123 штамів, ізольованих від 28,6 % хворих. У даній групі патогенів безумовним лідером був Staphylococcus aureus: його кількість складала 2/3 (139/206 або 67,5 %) всіх виділених стафілококів і у 2 рази перевищувала загальну кількість штамів уринокультур Staphylococcus haemolyticus, ізольованих від хворих дітей (19,3 % і 9,3% відповідно). Лише у поодиноких випадках (17/1123 штамів або 1,5 %, виділені від 2,4 % хворих) у якості уринокультур був виділений Streptococcus pyogenes. І хоча стафілококи назагал по частоті виявлення поступилися лише ентерококам та кишковій паличці, треба зауважити наступне. Територія слизових оболонок сечостатевих органів взагалі та нирок зокрема для стафілококів не є звичною та буденною. Враховуючи їх переважно повітряно-крапельний шлях передачі, перше і головне вогнище цих бактерій спочатку формується у носоглотці, мигдаликах та придаткових пазухах носу. Вже звідтіля вони різними шляхами потрапляють у сечостатеві органи де певний час (частіше у дітей) можуть навіть домінувати у етіологічній структурі вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках (нефродисбактеріозу) із розвитком СХБІ з порушеннями температурного режиму.

Наступну за стафілококами клінічно суттєву етіологічну сходинку займали клебсієли – 6,73 % або 76/1123 штамів (переважно за рахунок Klebsiella pneumonia), виділених у 10,5 % хворих. Достатньо часто виділяли також протеї – 3,6 % або 40/1123 штамів, виділених у 7,1 % хворих (Proteus mirabilis та Proteus vulgaris), рідше -  ентеробактери (майже порівну Enterobacter aerogenes і Enterobacter cloacae) – 2,7 % або 31/1123 штами від 4,3 % хворих та морганели (Morganella morganii) – 1,33 % або 15/1123 штамів від 2,1 % хворих.  

Як видно із таблиці 2, іншу геть незначну групу ентеробактерій складали уринокультури ацинетобактерів (зазвичай - Acinetobacter lvoffii): 21/1123 штами або 1,87 %, виділених у 2,92 % хворих, цитробактерів (частіше - Citrobacter freundii): 7/1123 або 0,62 %, що були виділені у 0,97 % хворих. Зовсім в поодиноких випадках були виділені 7/1123 (0,62 %) штамів Alcaligenes faecalis, гафнії і серації. Було також виділено 2/1123 (0,18 %) штами синьогнійної палички (Pseudomonas aeruginosa) у 2 дітей із хірургічним урологічним анамнезом.

Окремо треба зазначити, що бактеріологічне обстеження теплої сечі лише менше ніж у 1/3 випадків (у 227/721 або 31,5 % дітей) робили під час самої ФА на фоні підвищеної температури. Всі інші діти були бактеріологічно обстежені у межрецидивний період. Позитивні результати із виділенням уринокультур під час зазвичай нормального самовідчуття дітей, що підтверджувало наявність нефродисбактеріозу, могло свідчити про стійкий характер вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках, яке провокувало наступні напади ФА.

Представляло інтерес визначити поширеність нефродисбактеріозу серед здорових осіб. З цією метою були обстежені дві контрольні групи: здорових дітей та дорослих. Бактеріологічне обстеження сечі (тричі, 3 дні поспіль) провели у 205 клінічно здорових малюків грудного віку (від 3-х до 12 місяців), що склали контрольну групу 1, яких принесли у клініку на планове профілактичне щеплення, та 70 здорових дорослих (жінок – 30 або 42,9 %, чоловіків – 40 або 57,1 %) у віці від 20 до 65 років (контрольна група 2). Серед дітей контрольної групи 1 нефродисбактеріоз за рахунок виділення різних уринокультур був виявлений у 110/205 випадках (53,7 %), що можна було, з одного боку, розглядати як своєрідну «плату за підгузники», а з другого – як підтвердження досить раннього формування вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках, яке у наступному мало мати свої клінічні еквіваленти. Серед дорослих контрольної групи 2 результати бактеріологічного обстеження теплої сечі виявилися позитивними лише у 5/70 (7,1 %) випадках, що могло підкреслювати те, що нефродисбактеріоз у дорослих не був варіантом норми із клінічно безсимптомним перебігом. Така велика частота виявлення нефродисбактеріозу серед здорових дітей (у кожного другого серед обстежених малюків першого року життя) свідчить, по-перше, о значній поширеності тимчасово безсимптомного бактеріального носійства у нирках, а, по-друге, про те, що підґрунтя клінічної маніфестації фебрильних атак та інших проявів СХБІ, що складають основу синдрому Маршала, закладається зазвичай значно раніше їх клінічної маніфестації.

Виявлення клінічно локально безсимптомного нефродисбактеріозу як постійно жевріючого вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках підтверджує раніше висловлену думку про те, що цитокіновий профіль медіаторів запалення, підвищений у сироватці крові як у періоди загострення, так і у стані ремісії, є ознакою наявності у хворих на синдром Маршала постійного вогнища субклінічного запалення (11, 12).

При бактеріологічному обстежені мазків із носу та глотки, із рота та бляшок стоматиту, із слизу з носу та харкотиння у дітей, що перебували під наглядом із ФА, було встановлено наступне: S. аureus був сумарно виявлений із мазків різних локацій та біоматеріалу у 535/721 (74,2 %) випадках, S. haemolyticus – ще у 135/721 (18,7 %). Тобто у переважної більшості дітей (670/721 або 92,9 %) були виявлені патогенні стафілококи, які займали домінуючу позицію у цьому носоротоглоточному мікробіомі. При цьому частота виявлення золотистого стафілококу залишалася майже стабільною упродовж року та суттєво не змінювалася у порівнянні весняно-літнього чи осінньо-зимового періодів. Окремо/одночасно із стафілококами також виділяли стрептококи: переважно Streptococcus pyogenes – у 168/721 (23,3 %) дітей, рідше - Streptococcus pneumonia (у 71/721 або 9,8 %). У невеликій кількості випадків одночасно із стафілококами та/чи стрептококами виділяли такі умовно патогенні, патогенні та сапрофітні бактерії як ентерококи (головним чином - Enterococcus faecalis), Escherichia coli, клебсієли (зазвичай - Klebsiella pneumonia), протеї (переважно Proteus mirabilis та Proteus vulgaris), ентеробактери, у поодиноких випадках – ацинетобактери, цитробактери, Alcaligenes faecalis та синьогнійну паличку (Pseudomonas aeruginosa), а також корінебактерії, нейссерії, дифтероїди та деякі інші сапрофітні бактерії.

У клінічно здорових дітей 1 контрольної групи золотистий стафілокок був виділений із носоглотки у 131/205 дитини (63,9 %), серед здорових дорослих контрольної групи 2 – у 22/70 (31,4 %). Така клінічно безсимптомна поширена персистенція стафілококів могла тривати від декількох місяців до багатьох років і не потребувати відповідного лікування. І це мабуть саме та обставина, що продукує природнє питання у подібних випадках: чи то є норма, чи патологія та чи треба лікувати усіх носіїв стафілокока, чи не треба лікувати нікого, бо він є у всіх. І відповідь, як зазвичай, мабуть лежить посередині: треба лікувати тих хворих, у яких стафілокок має клінічні прояви та проявляє свої патогенні властивості і викликає рецидивуючі гнійно-запальні захворювання носоротоглотки чи будь-якої локації. Коли ж він знаходиться у клінічно безсимптомному стані коменсала (здорового носійства) – він дійсно може не потребувати лікування.

При проведенні посіву крові на стерильність на два поживних середовища 115/721 (15,9 %) дітям із ФА (переважно під час підйому температури у перші 2-3 дні фебрильного нападу) у всіх 115 випадках кров залишалася стерильною: жодного позитивного результату бактеріологічного посіву (тобто бактеріємії) не було виявлено. Це в значній мірі підтверджувало той факт, що висока лихоманка у дітей із ФА мала не септичний, а якийсь інший характер, токсичне походження якого було підтверджено токсикологічними дослідженнями.

Токсикологічне дослідження крові методом комплексної токсикометрії з використанням діагностичної системи "Токсикон" було проведено 96 дітям у віці від 3-х до 14 років, що часто хворіли, у тому числі – із раптовими короткочасними фебрильними підвищеннями температури за методом випадкової вибірки з відповідною статистичною обробкою результатів. При проведенні токсикологічного обстеження крові було встановлено наступне. У всіх 96 дітей із домінуючими токсичними проявами СХБІ, у тому числі із порушеннями температурного режиму, загалом усі без виключення показники цитолітичної активності токсичних протеомів, що були перевірені, суттєво перевищували норму (21). Різниця була статистично високо значима для всіх перевірених протеомів (p<0,001). При цьому цитолітична активність деяких токсичних протеомів, а саме токсичних протеомів плазми крові, глобулін-асоційованих токсичних протеомів, альбумін-асоційованих токсичних протеомів з частинками розміром 10-200 нм та вільноциркулюючих токсичних протеомів з частинками розміром ˂10 нм у дітей була статистично достовірно вища (p<0,05). Аутоімунна активність головних токсичних протеомів у дітей з СХБІ також була статистично достовірно вища (p<0,05). Це стосувалося таких п’ятьох протеомів як глобулін-асоційовані токсичні протеоми, вільноциркулюючі токсичні протеоми, глобулін-асоційовані токсичні протеоми з частинками розміром 10-200 нм, альбумін-асоційовані токсичні протеоми з частинками розміром 10-200 нм та вільноциркулюючі токсичні протеоми з частинками розміром 10-200 нм. Враховуючи таку високу аутоімунну спрямованість токсичних протеомів у хворих на СХБІ із порушеннями температурного режиму, можливо має сенс проведення додаткового обстеження на наявність нефродисбактеріозу/СХБІ не тільки при синдромі Маршала, але і при інших АЗЗ із періодичними лихоманками.  

У переважної більшості хворих (у 77/96 або 80,2 %) була виявлена токсемія тяжкого ступеню, у 16/96 (16,7 %) – середньої тяжкості і тільки у 3/96 (3,1 %) – легкої тяжкості. Форма інтоксикації була переважно компенсованою - у 87/96 (90,6 %) хворих, ще у 9/96 (9,4 %) – у стадії генералізації; декомпенсованих форм інтоксикації у дітей не було виявлено. Токсинонесуча фракція найбільш активних токсичних протеомів у кров’яному руслі у дітей була переважно представлена вільноциркулюючими (32/96 або 33,3 %) та глобулін-асоційованими (30/96 або 31,25 %) протеомами. Серед токсичних протеомів переважали молекули із розміром частинок >200 нм, які були виявлені у 72/96 (75,0 %) дітей та розміром 10-200 нм – у 22/96 (22,9 %); ще у 2/96 випадках (2,1 %) розміри протеомів становили ˂10 нм. Лише майже у половині випадків (47/96 або 48,9 %) був встановлений міцний зв'язок протеомів із несучою фракцією, але в більшої половині випадків зв'язок був або нетривкий (14/96 або 14,6 %), або взагалі відсутній (35/96 або 36,5 %), що могло пояснювати швидку динамічну зміну клінічного стану дитини під час ФА від клінічно вираженого інтоксикаційного синдрому до майже нормального самопочуття.

Фізіологічна елімінація токсичних протеомів в організмі дітей здійснювалася переважно через макрофагальну систему клітин мезенхімального походження (РЕС) - у 73/96 або 76,0 % випадків, значно рідше – через печінку (22/96 або 22,9 %) і лише у окремих випадках (1/96 або 1,0 %) – через нирки. У переважної більшості дітей із клінічними проявами СХБІ (93/96 або 96,9 %, р˂0,001) встановлений гіперергічний тип реактогенності системної відповіді на токсичні протеоми.

Ще належить вивчити та з’ясувати співпадіння та відмінності між такими білковими утвореннями як токсичні протеоми та цитокіни, які з’являються у хворих із ФА та іншими клінічними проявами синдрому Маршала. Загально відомі характеристики протеомів як «сукупність білків організму, що виробляються клітиною, тканиною або організмом у певний період часу» та цитокінів як «невеликих пептидних інформаційних молекул». Але враховуючи також співпадаючу молекулярну масу, не перевищуючу 30 кДа, ці данні можуть свідчити про не випадкову встановлену здатність одноразової дози кортикостероїдів припинити напад фебрильної атаки у хворих на синдром Маршала за рахунок їх впливу не тільки на цитокіни, але можливо і на токсичні протеоми.  

Лікування. Лікування усіх 721 дитини із фебрильними атаками проводили із використанням бактеріальних аутовакцин. Батьки певної частини недужих дітей (52/721 або 7,2 %) після першого циклу лікування більше не звертались у клініку на контрольне обстеження та зникали із поля зору, тому їх не включили до групи статистичної обробки результатів лікування. Також до групи пролікованих аутовакцинами хворих не були включені 47/721 або 6,5 % дітей, яким під час імунізації бактеріальними вакцинами за різних обставин були одночасно призначені антибіотики. Відповідно 99/721 або 13,7 % дітей не були зараховані при статистичній обробці отриманих результатів. Тобто такими, що пройшли лікування, наслідки якого можна було рахувати за встановлені та які не були пов’язані із супутнім прийомом антибактеріальних препаратів, вважали 622/721 або 86,3 % дітей.

Як вже зазначали у попередніх повідомленнях (15), був встановлений чіткий зв’язок між виникненням нефродисбактеріозу та СХБІ із порушеннями температурного режиму включаючи ФА і попереднім прийомом антибіотиків, які недолуго призначали зазвичай з метою «нормалізації температури». Так, серед дітей із ФА антибіотики до появи раптової лихоманки отримували та, зазвичай, неодноразово 570/721 або 79,1 % недужих. Майже у 2/3 дітей можна було констатувати на попередніх етапах лікування синдром поліпрагмазії із призначенням їм більше 5, а нерідко – більше 10 препаратів одночасно. Але все було марно: стан недужих після призначення їм такої кількості препаратів «на чолі» із антибіотиками або взагалі не змінювався, або поліпшувався на короткий час до чергового нападу температури. Звертала на себе увагу клінічна особливість лікування дітей із ФА антибіотиками: періоди «світлих» проміжків між попереднім на наступним курсами лікування у зв’язку із рецидивом лихоманки весь час поступово скорочувалися, втрачаючи свою попередню сталу періодичність. Треба також відзначити, що ФА зазвичай майже не реагували на застосування антибіотиків та погано піддавалися впливу жарознижуючих препаратів, що і зрозуміло – бо вони носили не запальний, а токсичний характер. Додатково кортикостероїдні препарати дітям під час ФА не призначали.

Лікування дітей із ФА та іншими проявами синдрому Маршала бактеріальними аутовакцинами здійснювали відповідно до Локальних протоколів^©, затверджених у клініці Вітацелл та Клініці Маркова та зареєстрованими Державною службою інтелектуальної власності України (22). Виготовлення термічно інактивованих бактеріальних вакцин із виділених культуральним методом аутоштамів бактерій проводили у бактеріологічному відділі лабораторії Клініки Маркова за вдосконаленою стандартною методикою відповідно до отриманого Патенту на спосіб виготовлення та лікування стафілококовою вакциною Стафіло-Прімавак^® (23). Для контролю стерильності зразки вакцини висівали на поживний бульйон та інкубували у термостаті при температурі 37 °С упродовж 24-48 годин. Бактеріальні аутовакцини не мали у своєму складі антибіотиків та консервантів (фенолу, формальдегіду, мертіоляту та т.ін). Строк зберігання аутовакцин при температурі 6-8 °С встановлювали на рівні до 6 місяців. 

Схеми лікування завжди були індивідуальними, але мали і загальні риси. Один цикл складався із 2-3 курсів імунізації бактеріальними вакцинами. Один курс імунізації включав 10 або 12 підшкірних ін’єкцій у наростаючому дозуванні упродовж 19-21 днів. Між курсами витримували інтервал від 3 до 4 тижнів. Цикл лікування загалом тривав від 70 до 110 днів залежно від кількості курсів. Інтервали між циклами лікування зазвичай витримували упродовж 3 місяців. З урахуванням виділених із сечі, а також із носу, горла, мокроти, слизу із носу та із інших локальних вогнищ аутоштамів бактерій, загалом притримувалися наступної послідовності їх призначення: спочатку моновалентна вакцина із одного домінуючого виду бактерій, потім – двовалентна і за нею – полівалентна із додаванням накопичених під час попереднього та моніторингових обстежень та раніше збережених аутоштамів бактерій. Кількість циклів імунізації залежала від результатів попередньо проведеного лікування, а саме наявності/відсутності клінічних (насамперед – рецидивів ФА), мікроскопічних та бактеріологічних проявів СХБІ, за якими лікування саме і було призначено. Бактеріальні аутовакцини намагалися не вводити безпосередньо під час нападу лихоманки, побоюючись можливого ще більшого підвищення температури у дитини за рахунок одночасної загибелі великої кількості бактерій та додаткового викиду кров бактеріальних токсинів із пірогенним ефектом.  

Клінічна ефективність проведеного лікування дітей із ФА та класичними проявами синдрому Маршала, а також іншими клінічними симптомами вогнищ хронічної бактеріальної інфекції у носоглотці та у нирках з використанням бактеріальних аутовакцин виявилася достатньо високою. Так, вже після першого циклу вакцинації, який складався із 2-3 курсів, раптова лихоманка припинилася у 461/622 (74,1 %) дітей, у тому числі більш ніж у половині випадків (322/622 або 51,8 %) – вже після першого курсу. Ще у 133/622 (21,4 %) випадках напади ФА разом із іншими клінічними симптомами «відступили» після другого циклу вакцинації із 2-3 додаткових курсів. І лише у 28/622 (4,5 %) випадках для повного одужання знадобилося проведення третього циклу вакцинації із загальною тривалістю лікування 12-15 місяців. Жодних ускладнень чи побічних ефектів алергічного чи анафілактичного характеру внаслідок лікування бактеріальними аутовакцинами, які зменшують рівень сенсибілізації організму хворого збудниками запалення та зазвичай сприяють суттєвому зниженню підвищених до лікування рівнів IgE, не було. При катамнестичному спостереженні за більшістю пацієнтів упродовж 1-5 років, у деяких випадках – до 10 років, повернення та рецидивів ФА не встановлено.  

Таким чином, підсумовуючи викладене вище, треба зазначити наступне. Клінічні прояви синдрому Маршала мають бактеріально-асоційоване походження та обумовлені наявністю двох вогнищ хронічної бактеріальної інфекції: у носоглотці та у нирках. Локальні симптоми гнійно-запального характеру (стоматит, фарингіт, збільшення шийних лімфовузлів, хронічний тонзиліт та ін.) пов’язані із хронічною бактеріальною (переважно – стафілококовою та стрептококовою-мікст) інфекцією у носоглотці. Раптова висока короткочасна рецидивуюча лихоманка або фебрильна атака та інші загальні симптоми (слабкість, швидка втомлюваність, сонливість, підвищена пітливість, больовий синдром, висипка на шкірі – бактеріальні токсикодермії, інтоксикаційні тіні під очима та т.ін.) обумовлені наявністю зазвичай клінічно локально безсимптомного вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках (нефродисбактеріозу) та мають токсичне походження за рахунок розвитку синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації.

Питання про розширений перелік симптомів, які можуть входити до клінічної картини такого захворювання як синдром Маршала, може мати спірний характер. Якщо виходити із регламентованого переліку симптомів PFAPA синдрому, за останні 12 років ми бачили 142 дитини із цим захворюванням. Але якщо рахувати встановлене етіологічне походження клінічних проявів цього патологічного стану, під нашим наглядом було 721 таких дитини. На нашу думку, саме раптова висока короткочасна лихоманка, що повторюється і, як ми з’ясували,  має токсичне походження, на яку 35 років тому звернув увагу Gary Marshall, є тим об’єднуючим початком, на який наче намисто на нитку нанизують інші симптоми – запалення у носоротоглотці та загально-інтоксикаційні. Саме тому це захворювання має зберігати назву синдрому Маршала, бо термін «синдром PFAPA» за першими буквами раніше визначеного симптомокомплексу (periodic fever, aphthous stomatitis, pharingitis and cervical aden) в значній мірі обмежує клінічний погляд на цей патологічний стан та його можливі прояви.

ВИСНОВКИ.

1. Клінічні прояви синдрому Маршала (PFAPA синдрому) мають асоційоване бактеріально-токсичне походження та обумовлені наявністю двох вогнищ хронічної бактеріальної інфекції: у носоглотці та у нирках.

2. Симптоми гнійно-запального характеру (стоматит, фарингіт, збільшення шийних лімфовузлів, хронічний тонзиліт та ін.) пов’язані із хронічною бактеріальною переважно стафілококовою та стрептококовою інфекціями. Патогенні стафілококі, які займали домінуючу позицію у цьому носоротоглоточному мікробіомі, були виділені у переважної більшості дітей, що знаходилися під наглядом - 670/721 або 92,9 % (S. аureus був сумарно виявлений із мазків різних локацій та біоматеріалу у 535/721 або 74,2 % випадках, S. haemolyticus – ще у 135/721 або 18,7 %). Стрептококова мікст-інфекція була викликана переважно Streptococcus pyogenes – у 168/721 або 23,3 % дітей, рідше - Streptococcus pneumonia (у 71/721 або 9,8 %).

3. Раптова висока короткочасна рецидивуюча лихоманка, яку називали фебрильною атакою^©, та інші загальні симптоми (озноб, слабкість, швидка втомлюваність, сонливість, підвищена пітливість, больовий синдром, висипка на шкірі – бактеріальні токсикодермії, інтоксикаційні тіні під очима та т.ін.) були обумовлені наявністю зазвичай клінічно локально безсимптомного вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках (нефродисбактеріозу^©) та мали токсичне походження за рахунок розвитку синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації^©.  

4. Серед 721 дитини із фебрильними атаками токсичного походження, які перебували під наглядом, повний комплекс проявів синдрому Маршала був встановлений у 142/721 (19,7 %) випадках. Клінічна різноманітність симптомів у поєднанні із раптовою лихоманкою як ведучою ознакою синдрому Маршала включала також супутній хронічний тонзиліт (56-81 % залежно від віку), який нерідко під час виникнення ФА атаки теж набував ознак загострення; у 160/721 (або 22,4 %; залежно від віку – 14,2-30,8 %) дітей виявляли аденоїди.

5. Майже третина дітей (23-36 %) скаржилися на головний біль, 20-27 % - на біль у животі, 32-41 % відчували біль у горлі, 19-23 % - у суглобах, 7,5 % дітей шкільного віку – у м’язах. Треба відмітити, що взагалі больовий синдром різної локації був достатньо типовою ознакою у дітей із ФА та інколи набував домінуючого нестерпного характеру із рецидивним нападоподібним перебігом, що нагадувало больову атаку^© невідомого походження.

6. Клінічний перебіг ФА нерідко супроводжували такі прояви хронічної інтоксикації (СХБІ) як слабкість та підвищена втомлюваність (17-35 %), сонливість (18,6 % - переважно у дітей шкільного віку), дратівливість, перепади настрою та психоемоційна збудженість, некерованість поведінки (11-17 %), підвищена пітливість (34-42 %), інколи – блювання, не пов’язане із харчовим отруєнням (8-18 %). Достатньо типовими у дітей із ФА були інтоксикаційні тіні та набряки під очима (67-93 %), які зберігалися і в межрецидивні періоди під час тимчасової нормалізації температури, свербіж шкіри та слизових оболонок (12-19 %), різноманітні висипки на шкірі (бактеріальні токсикодермії), які відмічали у 34,3 % дітей (від 28 до 39 % в залежності від віку).

7. Проведені на попередніх етапах спостереження та лікування у зв’язку із рецидивуючою високою температурою тонзилектомія у 27/721 (3,7 %) дітей із хронічним тонзилітом переважно дошкільного та шкільного віку та аденоїдектомія у 70/721 (9,7 %) дітей із аденоїдами аж ніяк не вплинули на перебіг захворювання – напади короткочасної лихоманки продовжувалися. Це ще раз підтверджували нашу раніше висловлену думку про те, що гільйотина не може бути засобом лікування хронічних бактеріальних інфекцій, у тому числі – при синдромі Маршала. 

8. Зміни у загальному аналізі крові у дітей із ФА, пов’язаними із нефродисбактеріозом/СХБІ, носили не специфічний, але досить типовий характер. Більш ніж у третині випадків (275/721 або 38,1 %) був виявлений незначний лейкоцитоз, який лише у поодиноких випадках супроводжувався нейтрофільним зсувом лейкоцитарної формули вліво. Ненабагато рідше навпаки виявляли лейкопенію зі зниженням рівня лейкоцитів нижче 4,0×10⁹/л – у 154/721 або 21,4 % дітей. Домінуючою ознакою у загальному аналізі крові (у 638/721 або 88,5 % випадків) був відносний та абсолютний лімфоцитоз, інколи навіть появою невеликої кількості атипових мононуклеарів (зазвичай до 5 %). При суттєвому підвищенні рівня лімфоцитів відбувалося відповідне вторинне зниження рівня гранулоцитів, насамперед - нейтрофільних елементів крові. Досить типовим було також частіше стабільне зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів (у 35-40 % випадків), та у 10-15 % - тромбоцитів, яке могло триматися роками, незважаючи на неодноразове інтенсивне сучасне лікування.

9. При бактеріологічному обстеженні теплої сечі 721 хворої дитини із ФА та повною чи частковою клінічною картиною синдрому Маршала у всіх хворих були виділені уринокультури різних штамів бактерій. У 377/721 (52,3 %) випадках було виділено по 1 культурі бактерій, ще у 286/721 (39,7 %) - одночасно по 2 культури, у 58/721 (8,0 %) випадках – по 3 культури. Тобто загалом було виділено 1123 штами різних бактерій, що розглядали як діагностичне підтвердження наявності у всіх цих 721 пацієнта із фебрильними атаками вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках. При цьому майже у 3/4 випадків (у 531/721 або 73,6 % хворих) був встановлений діагноз локально безсимптомного нефродисбактеріозу без клінічних, загально лабораторних (включаючи майже нормальний загальний аналіз сечі) та інструментальних ознак запального процесу у нирках. Саме наявність вогнища хронічної бактеріальної інфекції у нирках призводило до розвитку СХБІ із домінуючим порушенням температурного режиму організму токсичного характеру із розвитком фебрильних атак.

10. Головним чинником виникнення порушень температурного режиму на тлі СХБІ у вигляді ФА виявилися ентерококи (найчастіше - Enterococcus faecalis), рівень виділення яких із сечі порівняно з іншими бактеріями значно переважав і становив 40,3 % або 453 серед 1123 взагалі ізольованих штамів, які були виділені більш ніж у половині випадків (453/721 або у 62,8 %) від загальної кількості хворих дітей. Другу за ентерококами сходинку зайняла кишкова паличка (Escherichia coli) – 22,1 % або 248 штамів (виділена у 34,4 % хворих), третю – патогенні стафілококи (насамперед - Staphylococcus aureus): сумарно 18,4 % або 206/1123 штамів, ізольованих від 28,6 % хворих. При бактеріологічному обстежені мазків із носу та глотки, із рота та бляшок стоматиту, із слизу з носу та харкотиння S. аureus був сумарно виявлений у 535/721 (74,2 %) випадках, S. haemolyticus – ще у 135/721 (18,7 %). Тобто у переважної більшості дітей (670/721 або 92,9 %) із носу, горла та роту були виявлені патогенні стафілококи, які займали домінуючу позицію у цьому носоротоглотковому мікробіомі. Окремо/одночасно із стафілококами також виділяли стрептококи: переважно Streptococcus pyogenes – у 168/721 (23,3 %) дітей, рідше - Streptococcus pneumonia (у 71/721 або 9,8 %).

11. На підставі токсикологічного дослідження крові у переважної більшості обстежених дітей (у 77/96 або 80,2 %) була виявлена токсемія тяжкого ступеню, у 16/96 (16,7 %) – середньої тяжкості і тільки у 3/96 (3,1 %) – легкої тяжкості. Форма інтоксикації була переважно компенсованою - у 87/96 (90,6 %) хворих, ще у 9/96 (9,4 %) – у стадії генералізації; декомпенсованих форм інтоксикації у дітей не виявлено. Токсинонесуча фракція найбільш активних токсичних протеомів у кров’яному руслі у дітей була переважно представлена вільноциркулюючими (32/96 або 33,3 %) та глобулін-асоційованими (30/96 або 31,25 %) протеомами. Серед токсичних протеомів переважали молекули із розміром частинок >200 нм, які були виявлені у 72/96 (75,0 %) дітей та розміром 10-200 нм – у 22/96 (22,9 %); ще у 2/96 випадках (2,1 %) розміри протеомів становили ˂10 нм. Міцний зв'язок токсичних протеомів із несучою фракцією був встановлений менше ніж у половині випадків (47/96 або 48,9 %); в інших випадках зв'язок був нетривкий (14/96 або 14,6 %) або взагалі відсутній (35/96 або 36,5 %), що могло пояснювати швидку динамічну зміну клінічного стану дитини від вираженого інтоксикаційного синдрому із фебрильною лихоманкою до майже нормального самопочуття.

12. Лікування усіх 721 дитини із фебрильними атаками проводили із використанням бактеріальних аутовакцин. Такими, що пройшли лікування, наслідки якого можна було рахувати за встановлені та які не були пов’язані із супутнім одночасним прийомом антибактеріальних препаратів, вважали 622/721 або 86,3 % дітей. Після першого циклу вакцинації, який складався із 2-3 курсів, раптова лихоманка припинилася у 461/622 (74,1 %) дітей, у тому числі більш ніж у половині випадків (322/622 або 51,8 %) – вже після першого курсу. Ще у 133/622 (21,4 %) випадках напади ФА разом із іншими клінічними симптомами «відступили» після другого циклу вакцинації із 2-3 додаткових курсів. І лише у 28/622 (4,5 %) випадках для повного одужання знадобилося проведення третього циклу вакцинації із загальною тривалістю лікування 12-15 місяців. Жодних ускладнень чи побічних ефектів алергічного чи анафілактичного характеру внаслідок лікування бактеріальними аутовакцинами не було.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.  

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Marshall G.S., Edwards K.M., Butler J., Lauton A.R. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J. Pediatr. 1987, 110(1): p. 43−46.

2. Marshall G.S., Edwards K.M., Lauton A.R. PFAPA syndrome {letter]. Pediatr. Infect. Dis. J. 1989; 8: 658−659.

3. Edwards, K. M., Hofer, M. Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Cervical Adenitis (PFAPA) Syndrome. Textbook of Autoinlammation. 2019; 541-561.

4. Padeh, Shai; (eight others).Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome // Journal of Pediatrics. - 1999. - Vol. 135, no. 1. - P. 98—101. - doi:10.1016/S0022-3476(99)70335-5.

5. Padeh, S; Stoffman, N; Berkun, Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults.// The Israel Medical Association journal: IMAJ: journal. - 2008. - May (vol. 10, no. 5). - P. 358-360. - PMID 18605359.

6. Burton M.J., Pollard A.J., Ramsden J.D., Chong L.Y., Venekamp R.P. Tonsillectomy for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA) // Cochrane Database Syst Rev: journal. - 2014. - No. 9. - P. CD008669. - doi:10.1002/14651858.CD008669.pub2. - PMID 25209127.

7. Vanoni, F., Theodoropoulou, K., Hofer, M. PFAPA syndrome: a review on treatment and outcome. Pediatric Rheumatology. 2016; 14 (1); 38

8. Хапченкова Д.С, Дубина С.А. (2020). РFАРА–синдром: литературный обзор и собственное клиническое наблюдение. Современная педиатрия. Украина. 6(110): 57-61. doi 10.15574/SP.2020.110.57.

9. Кузнецова С.А., Зрячкин Н.И., Царева Ю.А., Елизарова Т.В., Захарова Г.Р. PFAPA-синдром: современная парадигма и описание клинического случая. Альманах клинической медицины. 2018;46(2):184-193. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-2-184-193.

10. Бабаченко И.В., Тян Н.С., Иванова М.А., Е.В. Шарипова Е.В., Беликова Т.Л. Синдром Маршалла в практике инфекциониста и педиатра (клинический случай). Том 12, №4, 2020. Журнал инфектологии. DOI: 10.22625/2072-6732-2020-12-4-114-119.

11. Barron K., Athreya B., Kastner D. Periodic fever syndromes and other inherited autoinflammattory diseases. Textbook of pediatric rheumatology / Ed. by J.T. Cassidy et al. — 6th ed. — Elsevier Saunders, 2011: 642–660.

12. Jaravello W., Pomagnoli M., Gaini R.M. Effectiveness of adenotonsillectomy of PFAPA syndrome randomized study // J. Pediatr. 2009; 155: 230–233.

13. Марков И.С. Клинические дневники доктора Маркова. – Киев: Издательство «АртЭк», 2011. - 360 с.

14. «Свідоцтво про реєстрацію авторського права №98661», видане Державною службою інтелектуальної власності України 15.07.2020 р.

15. Markov Igor S., Markov Artem I. "CHRONIC BACTERIAL INTOXICATION SYNDROME under the mask of CFS/ME" (Reports 1-6 "Clinical Diagnosis"): 8th International Congress on Infectious Diseases (February 15-16, 2021, “8th Infection Congress, 2021”, London, UK) – Journal of Infectious Diseases & Preventive Medicine (ISSN: 2329-8731, Longdom Publishing), 2021, Volume 9 Conference Proceedings: https://www.longdom.org/proceedings/chronic-bacterial-intoxication-syndrome-under-the-mask-of-cfsme-59051.html (pdf./HTML, p.32-116).

16. Марков І.С., Марков А.І. Затяжний субфебрилітет, фебрильні лихоманки та фебрильні атаки неясного генезу: новий підхід до діагностики та лікування. Частина 1. Клініка//Актуальна інфектологія. Том 9, №4, 2021: 11-19. DOI: https//doi.org/10.22141/2312-413X.9.4.2021.246479. 

17. Марков І.С., Марков А.І. Затяжний субфебрилітет, фебрильні лихоманки та фебрильні атаки неясного генезу: новий підхід до діагностики та лікування. Частина 2. Діагностика та лікування//Актуальна інфектологія. Том 9, №5-6, 2021: 43-53. DOI: https//doi.org/10.22141/2312-413X.9. 5-6.2021.246696.

18. Марков І.С., Марков А.І. Клінічний образ дитини, що часто хворіє (новий погляд на походження, діагностику та лікування). Повідомлення 1. Походження і клініка//Актуальна інфектологія. Том 9, №4, 2021: 28-43. DOI: https//doi.org/10.22141/2312-413X.9. 4.2021.246481. 

19. Марков І.С., Марков А.І. Клінічний образ дитини, що часто хворіє (новий погляд на походження, діагностику та лікування). Повідомлення 2. Діагноз та лікування//Актуальна інфектологія. Том 9, №5-6, 2021: 7-21. DOI: https//doi.org/10.22141/2312-413X.9.5-6.2021.246691.

20. Проданчук М.Г., Шейман Б.С., Осадча О.І., Волошина Н.О. Спосіб діагностики етіологічного чинника токсемії. Патент України на винахід № 76227 G01N 33/48, A61B10/00; 17.07.2006, Бюл. № 7, 2006 р., с.1-16.

21. Марков І.С., Шейман Б.С., Волошина Н.О., Марков А.І. Синдром хронічної бактеріальної інтоксикації. Повідомлення 8. Токсикологічний діагноз. (Рукопис. 2021. – 21 с.). https://cbis.vitacell.com.ua/. 

22. «Свідоцтво про реєстрацію авторського права №98662», видане Державною службою інтелектуальної власності України 15.07.2020 р.

23. Марков І.С., Марков А.І. Інактивована стафілококова рідка вакцина, спосіб її виготовлення і спосіб лікування та профілактики нею. Патент України на винахід UA №121358 С2; 12.05.2020 р., Бюл. №9, 2020 р., с.1-10.